- Introduzione
- Cenni sul virus HPV
- PAP-test
- HPV-test
- Preparazione
- Come avviene l’esame?
- Quanto dura? Fa male?
- Il test è positivo, ho un tumore?
- Differenze tra HPV-test e PAP-test
- Quando e ogni quanto sottoporsi all’HPV test
- Colposcopia
- Fonti e bibliografia
Introduzione
Il tumore della cervice uterina (nello specifico si tratta di un carcinoma) è uno dei tumori più frequenti dell’apparato genitale femminile, nonché il secondo per frequenza nella donna subito dopo il tumore della mammella. È responsabile in Italia di circa 35.000 decessi all’anno, ma grazie all’introduzione di metodi di screening, la mortalità si è ridotta del 50%.
Fino al 99% dei casi di carcinoma della cervice uterina è dovuto all’infezione da Papilloma Virus (HPV) trasmessa per via sessuale (si parla di causa necessaria ma non sufficiente), tuttavia si ritiene a questo proposito necessario chiarire alcuni concetti chiave:
- Non tutte le donne infettate dall’HPV sviluppano un carcinoma della cervice uterina.
- Non tutti i tipi di HPV determinano l’insorgenza della neoplasia, poiché sono stati individuati i ceppi più a rischio (chiamati oncogenici), come il genotipo 16 e 18.
- L’infezione da HPV è del tutto silente clinicamente, ovvero la donna non manifesta bruciori, prurito o altro sintomo.
- La maggior parte delle infezioni da HPV è transitoria poiché tra il 50% e l’80% dei casi, l’infezione si risolve spontaneamente entro 1-2 anni dal contagio; e questo avviene soprattutto nelle donne sotto i 30 anni, dove il rischio di un’infezione cronica persistente è molto basso.
La prevenzione è un’arma fondamentale per la lotta al tumore della cervice uterina, visto l’elevato costo umano che ne deriva, e a questo scopo esistono 3 possibili approcci:
- Prevenzione primaria basata sul vaccino anti-HPV.
- Prevenzione secondaria basata sui metodi di screening precoce di eventuale patologia della cervice, che sono il PAP-test e l’HPV-test .
- Prevenzione terziaria: uso del profilattico in caso di infezione già accertata, per evitare soprattutto la co-infezione di più sottotipi di HPV che aumentano notevolmente il rischio di sviluppo di tumore.
L’HPV-test è un metodo di screening recentemente introdotto anche in Italia, che sta progressivamente associandosi al PAP-test; tispetto a quest’ultimo, infatti, l’HPV-test permette rilevare la presenza del virus prima ancora che le cellule della cervice uterina presentino modificazioni morfologiche patologiche rilevabili al PAP-test.
I vantaggi dell’HPV-test sono:
- Identificare i falsi negativi del PAP-test (circa il 10%), ovvero donne che nonostante abbiano l’infezione, risultano negative al test.
- Identificare i genotipi a rischio per lo sviluppo del tumore della cervice (ceppi oncogenici).
- In caso di negatività rafforza ulteriormente la negatività di un PAP-test .
- Maggiore specificità rispetto al PAP-test nelle donne sopra i 30 anni.
È utile ribadire come un HPV-test risultato positivo non significhi necessariamente che la donna svilupperà un tumore della cervice uterina, ma permette di stratificarne il rischio portandola ad un approfondimento diagnostico e ad uno stretto monitoraggio clinico.
È indicata l’esecuzione dell’ HPV-test solo a partire dai 30 anni, poiché prima di quest’età è molto facile che si osservi una auto – risoluzione dell’infezione ed è molto raro che un’infezione, qualora presente, risulti persistente. Questo concetto si traduce in una minore specificità dell’HPV-test rispetto al PAP-test, motivo per cui è opportuno eseguirlo a partire dai 30 anni.
Inoltre in caso di negatività sarà possibile eseguire il test a distanza di 5 anni (a differenza del PAP-test, che richiede in caso di negatività la riesecuzione a 3 anni).
Cenni sul virus HPV
L’HPV (Human Papilloma Virus) è un virus a DNA epiteliotropo, ovvero che tende ad invadere le cellule epiteliali della cervice uterina (rappresenta anatomicamente il collo dell’utero, ovvero la sua parte inferiore che aggetta nel canale vaginale).
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Nello specifico il virus è in grado di penetrare nelle cellule della “zona di trasformazione” della cervice, ovvero la zona più attiva per quanto riguarda la replicazione cellulare, qualora vi sia una soluzione di continuità, un’evenienza piuttosto frequente per via dei microtraumatismi legati all’atto sessuale.
I ceppi di HPV oncogenici, ossia potenzialmente responsabili di tumore, sono 16 e il 18 e si stima che insieme rendano conto del 70% dei casi; i ceppi non oncogenici invece, come il 6 e l’11, sono responsabili di altre patologie non tumorali come i condilomi acuminati del perineo (zona anatomica compresa tra la sinfisi pubica all’apice del coccige, che più semplicemente possiamo immaginare compresa tra vagina ed ano nella donna).
Una volta invase le cellule il virus è in grado di rilasciare il suo DNA senza unirlo al genoma ospite, oppure inserirlo nel genoma stesso dell’ospite, iniziando il processo di auto – replicazione. In quest’ultimo caso inizia la produzione delle “proteine E” che si uniscono alla p53 inattivandola: quest’ultima è un’importante proteina che funge da onco-soppressore e la sua inattivazione favorisce il processo di sviluppo tumorale.
È utile ricordare come l’HPV sia responsabile non solo del tumore della cervice uterina ma anche, seppure meno frequentemente, di tumori anali, vaginali, tumori della vulva e della cavità orale.
PAP-test
La tecnica validata come screening per la popolazione è il PAP-test (anche detto test di Papanicolau), che assieme all’HPV-test rappresenta l’approccio d’elezione per la prevenzione secondaria del tumore della cervice uterina. È consigliato iniziare lo screening a 3 anni dal primo rapporto sessuale o comunque dall’età di 25 anni.
- Nelle donne sotto i 30 anni è consigliato l’esecuzione di un PAP-test annuale.
- Dopo 3 PAP-test annuali negativi si può considerare di ripeterlo ogni 3 anni, a meno di fattori di rischio concomitanti.
Tale tipo di screening viene considerato un target per le donne di età compresa tra i 25 e i 64 anni.
Il PAP-test è di basso costo, semplice esecuzione e di facile reperibilità per tutta la popolazione; in breve esso consiste nello studio delle cellule epiteliali superficiali esfoliate della cervice uterina dopo brushing della stessa. In caso di PAP-test positivo si effettua a seguire l’ HPV-test per individuare il sottotipo di HPV responsabile (per individuare quindi i ceppi oncogenici più a rischio di sviluppo di tumore) ed avere una maggiore predittività dell’evoluzione dell’infezione.
Il PAP-test è la tecnica citologica più conosciuta ed ha una sensibilità* dell’80% con una specificità** del 99%. Da quanto è stato introdotto tale metodo di screening si è avuta una riduzione della mortalità per tumore della cervice uterina di circa il 50%.
- *[sensibilità: indica la capacità di individuare i veri malati tra i soggetti che si sono sottoposti ad un test con esito positivo]
- **[specificità: indica la capacità di individuare i soggetti sani tra quelli che sono risultati negativi ad un test]
HPV-test
Una tecnica di più recente adozione per lo screening delle lesioni cervicali è l’ HPV-test, che valuta la presenza o meno del DNA del virus nelle cellule campionate con l’esame citologico (a differenza del PAP-test, che cerca invece cellule già modificate). Si pone lo stesso obiettivo del PAP-test in termini di screening, ma consente di individuare le donne a rischio con maggiore anticipo, tant’è che ne viene consigliato l’utilizzo con minore frequenza rispetto al PAP-test, ovvero ogni 5 anni in caso di negatività.
Possiede un alto valore predittivo negativo, ovvero se il test è negativo e quindi la donna non è portatrice del virus HPV è molto improbabile che sviluppi un tumore della cervice uterina.
Le ultime linee guida americane hanno stabilito per lo screening del tumore della cervice uterina che per le donne con più di 30 anni è utile l’associazione dei due test rispetto al solo PAP-test.
L’ HPV-test riduce drasticamente i falsi negativi che con il PAP-test si aggirano intorno al 10% (per falsi negativi si intende i soggetti risultati negativi al test ma che in realtà presentano infezione o malattia).
Infine il risultare negativi alla combinazione di entrambi i test, riduce al di sotto dell’1% il rischio di sviluppare una lesione pre – tumorale.
Preparazione
Il prelievo dev’essere eseguito lontano dai giorni di ciclo mestruale (preferibilmente tra il 10° ed il 20° giorno del ciclo) e non durante l’utilizzo di trattamenti locali a base di lavande, schiume od ovuli vaginali, prodotti spermicidi. È consigliabile evitare rapporti sessuali nelle 24 ore che precedono il test.
Come avviene l’esame?
L’ HPV-test si esegue esattamente come il PAP-test: il ginecologo o il personale ostetrico fa assumere alla donna la “posizione ginecologica” e, mediante uno speculum, divarica leggermente la cavità vaginale in modo da favorire il prelievo. A questo punto tramite una spatola o un tampone viene prelevato un campione di cellule dalla cervice uterina mediante brushing e per poi immergerlo in un liquido fissante. A questo punto il campione raggiunge il laboratorio per l’esecuzione dell’analisi di biologia molecolare. In caso di positività del test viene eseguita la genotipizzazione virale che permette di identificare con precisione il ceppo di HPV isolato (solo alcuni ceppi come il 16 e il 18 sono ad alto rischio per lo sviluppo di tumore della cervice uterina).
Recentemente si è sviluppato ed è già in commercio, un set per l’auto – prelievo per la rilevazione dell’HPV. Questo set consiste di un piccolo tampone, con cui eseguire il prelievo, al termine del quale va riposto in un apposito contenitore. Il tutto può essere poi spedito presso un laboratorio di analisi che processerà il campione fornendone il risultato entro pochi giorni.
Quanto dura? Fa male?
Questo test, che dura poco più di 5 minuti, non è doloroso, ma può risultare fastidioso in relazione alla sensibilità individuale e della persona che lo esegue. Non si avverte nessun disturbo al termine dell’esame e solo raramente possono verificarsi piccoli sanguinamenti vaginali nei 2 o 3 giorni successivi al test (in tale caso è sempre utile rivolgersi ad un medico).
Il test è positivo, ho un tumore?
È importante ricordare come entrambe le tecniche (PAP-test e HPV-test) siano tecniche di screening e non sono mai diagnostiche. Ciò significa che qualsiasi alterazione si riscontri con questi due test, obbliga sempre a praticare l’esame diagnostico definitivo per le patologia della cervice uterina, ovvero la colposcopia.
Interpretazione semplificata
Vediamo un breve algoritmo che permette di interpretare i risultati dell’HPV-test associato al PAP-test:
- HPV-test e PAP-test entrambi negativi: indica un bassissimo rischio di sviluppare un tumore della cervice e vi è quindi indicazione e rieseguire i test a distanza di 5 anni (o solo il PAP-test a 3 anni).
- HPV-test positivo e PAP-test negativo: significa che le cellule della cervice sono state infettate dal virus, ma non presentano ancora anomalie citologiche. In questo caso si può:
- Ripetere entrambi i test ad 1 anno di distanza.
- Se alla genotipizzazione risultano ceppi di tipo 16 o 18 è raccomandata comunque la colposcopia.
- HPV-test negativo e PAP –test indefinito (si parla di “ASCUS”): non vi è infezione da HPV, perciò è indicata l’esecuzione di entrambi i test a 3 anni di distanza.
- HPV-test positivo e PAP-test indefinito: vi è indicazione alla colposcopia.
- HPV-test negativo e PAP-test positivo per lesioni a basso rischio (“L-SIL”). In questo caso le due opzioni sono:
- Ripetere entrambi i test ad 1 anno di distanza.
- Eseguire direttamente la colposcopia.
- HPV-test positivo e PAP-test positivo per lesioni a basso rischio (“L-SIL”): vi è indicazione ad eseguire la colposcopia.
Differenze tra HPV-test e PAP-test
Volendo riassumere le principali differenze tra i test potremmo dire che:
- L’HPV-test ricerca il DNA del virus eventualmente presente all’interno delle cellule prelevate nel campione.
- Il PAP-test permette di valutare eventuali alterazioni nelle cellule campionate, come segno “indiretto” dell’infezione da HPV.
- Il PAP-test viene “letto” al microscopio da un anatomo – patologo che identifica eventuali anomalie morfologiche cellulari.
- L’HPV-test permette tramite un esame di biologia molecolare di individuare direttamente la presenza di DNA del virus nelle cellule prelevate, e permette inoltre di identificare i ceppi di tale virus (come per il 16 e il 18, che sono i ceppi oncogenici).
L’HPV ha una sensibilità maggiore rispetto al Pap test, questo significa che è in grado di rilevare infezioni che altrimenti potrebbero passare inosservate, ma è meno specifico, ossia individua anche infezioni che potrebbero regredire spontaneamente (generando quindi ansie immotivate e potenzialmente esponendo la paziente a procedure mediche non necessarie).
Il PAP-test non può rilevare la presenza del virus nelle cellule campionate, a meno che non ne abbia causato modificazioni patologiche visibili al microscopio. Ecco perché l’HPV-test permette una diagnosi più precoce di infezione rispetto al PAP-test.
L’HPV-test se negativo si esegue a distanza di 5 anni, a differenza del PAP-test che si esegue, sempre in caso di negatività a distanza di 3 anni.
Quando e ogni quanto sottoporsi all’HPV test
Attualmente viene utilizzato nello screening del tumore del collo dell’utero nelle donne di età superiore ai 30 anni in associazione al Pap test (co-testing), oppure in caso di esito positivo nelle donne di età superiore ai 35 anni e nei controlli ginecologici successivi al trattamento delle lesioni pre-neoplastiche del collo dell’utero (fonte AIRC).
Colposcopia
La colposcopia rappresenta l’esame diagnostico di secondo livello utile per il riconoscimento precoce di lesioni pre – tumorali o francamente sospette per tumore della cervice uterina. È l’esame di approfondimento successivo ad un PAP-test positivo o ad un HPV-test positivo con PAP-test di esito indeterminato.
L’esecuzione è simile alla procedura per l’HPV –test e si avvale in questo caso del colposcopio (una sorta di microscopio dotato di fonte luminosa) che permette un ingrandimento ottico notevole allo scopo di individuare lesioni pre – cancerose a livello della cervice uterina.
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Con la colposcopia è possibile prelevare campioni tissutali per una biopsia ed una diagnosi istologica, molto più accurata dal punto di vista anatomo-patologico.
In caso la colposcopia avesse esito positivo va intrapreso il trattamento più efficace in base alla stratificazione delle alterazioni patologiche riscontrate attraverso una procedura che prende il nome di conizzazione e che consiste nell’asportazione di una porzione di tessuto di forma conica a livello della cervice uterina (la stessa porzione su cui la colposcopia ha rilevato anomalie cellulari come per lesioni pre – tumorali).
- laser,
- ago a radiofrequenza,
- bisturi con ansa diatermica,
- crioterapia,
- …
La procedura dura all’incirca 20 minuti e permette l’asportazione di lesioni pre – cancerose e l’ulteriore verifica della presenza di tumore all’esame istologico definitivo.
A cura del Dr. Dimonte Ruggiero, medico chirurgo
Fonti e bibliografia
- Manuale di Ginecologia ed Ostetricia, Boli set al., Edises srl. Napoli
- MedScape
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