Acromegalia: significato, cause, sintomi e cura

Introduzione

L’acromegalia è una patologia di pertinenza endocrinologica, piuttosto rara, che deriva da una un’eccessiva produzione dell’ormone della crescita GH, che agisce sull’intero organismo.

Il termine acromegalia deriva dal greco “acros” e “megalos”, a significare “grandi estremità”, poiché uno dei sintomi più caratteristici della condizione prevede l’accrescimento delle estremità corporee, come il viso, le mani e i piedi.

Clinicamente esistono due entità nosologiche distinte che si differenziano in base all’età in cui l’organismo viene esposto alle alte concentrazioni di ormone della crescita GH:

  • Gigantismo, quando l’ipersecrezione di GH si verifica nel bambino o adolescente ancora in fase di crescita;
  • Acromegalia: quando il tutto si verifica nell’adulto a sviluppo ormai avvenuto. In questo caso, per via dell’ormai avvenuta fusione delle cartilagini epifisarie a livello osseo, il soggetto non potrà crescere in altezza.

L’ormone GH (che sta per “growth hormone”, ormone della crescita) viene normalmente prodotto dall’adenoipofisi, una struttura situata a livello cerebrale; le cause di acromegalia sono principalmente tre, ovvero:

  • Adenoma ipofisario, un tumore benigno dell’adenoipofisi. che provoca la ipersecrezione dell’ormone della crescita GH; rappresenta la causa di acromegalia nel 98% dei casi circa.
  • Secrezione ectopica e inusuale di GHRH (ormone di rilascio dell’ormone della crescita) da parte dell’ipotalamo o di un tumore periferico
  • Secrezione ectopica e inusuale di GH (molto rara) da parte di una neoplasia polmonare, del pancreas o di una neoplasia ematologica come il linfoma.

L’acromegalia si presenta con un quadro clinico caratteristico e con sintomi piuttosto specifici e riconoscibili:

  • Aumento delle dimensioni dei tessuti molli e delle ossa con:
    • Ingrossamento osseo a livello delle arcate sovraorbitarie, della fronte, degli zigomi e della mandibola con prominenza di tali strutture
    • Ingrossamento del naso e della lingua (macroglossia)
    • Ispessimento della cute, ipertricosi (aumento della peluria in tutto il corpo) e sudorazione eccessiva (diaforesi)
  • Sviluppo di patologie correlate di tipo metabolico e sistemiche come:

Per la diagnosi di acromegalia è necessario partire da un’attenta anamnesi e da un dettagliato esame obiettivo, che vengono successivamente coadiuvati da esami ematochimici standard e da esami del sangue più specialistici (come i livelli di GH ed IGF-1).

Quasi sempre sarà richiesto un approfondimento con indagini di secondo livello di tipo radiologico, come l’esecuzione di una risonanza magnetica nucleare, necessaria per individuare la causa organica della iper-produzione di GH, che, come già detto, in circa il 98% dei casi è sostenuta ad un adenoma che si sviluppa dall’adenoipofisi.

La cura per l’acromegalia prevede la rimozione della causa sottostante, trattandosi quasi invariabilmente di un adenoma ipofisario è possibile agire terapeuticamente con:

  • un trattamento medico farmacologico, con l’utilizzo degli analoghi della somatostatina, un ormonein grado di esercitare un potente effetto inibente sugli effetti dell’ormone della crescita,
  • cicli di radioterapia, che tuttavia trovano indicazione solo raramente,
  • risoluzione chirurgica con l’asportazione del tumore presente a livello dell’ipofisi, con eventuale conservazione della funzionalità ipofisaria residua.

Una volta rimossa la causa responsabile dell’acromegalia, rimane fondamentale la gestione e il trattamento delle comorbidità associate come l’ipertensione, lo scompenso cardiaco, l’insufficienza respiratoria, il diabete e la dislipidemia, poiché tali complicanze possono persistere anche dopo l’intervento.

La prognosi dell’acromegalia è variabile e correlata alle possibilità del suo trattamento e della sua risoluzione. Il trattamento dev’essere eseguito quanto più precocemente possibile, non appena sia stata definita con certezza la diagnosi. In caso di trattamento tempestivo ed efficace si può assistere una netta riduzione della mortalità dovuta alla malattia e ad un miglioramento notevole della sintomatologia con attenuazione del quadro clinico.

Causa

L’acromegalia è una malattia piuttosto rara, con una prevalenza di circa 40 individui su 1 milione, senza distinzione di genere, e un’incidenza di circa 4 nuovi casi all’anno ogni milione di abitanti. La diagnosi di acromegalia interessa soprattutto soggetti con un’età media di 40-45 anni, con un importante ritardo diagnostico (circa 10 anni) in quanto è una malattia che spesso può passare misconosciuta.

In condizioni fisiologiche, nei bambini e nei soggetti in età evolutiva, il GH viene rilasciato con dei picchi secretori soprattutto durante la notte (in particolare nella fase REM del sonno), e ciò permette la normale crescita staturale. Quello che si osserva normalmente è quindi una secrezione costante basale di GH, molto bassa, su cui si manifestano dei picchi ormonali; tali picchi tendono poi a diventare sempre più rari sino ad avere, in età adulta, livelli di GH quasi indosabili.

In condizioni di acromegalia, al contrario, non si manifestano più i picchi di GH, ma, al contrario, si verifica una secrezione costante ed elevata, non più sottoposta ai meccanismi di regolazione neuro-ormonali che ne permettevano la secrezione pulsatile. Il GH, pertanto, si mantiene stabilmente al di sopra della soglia di 1 ng/mL e proprio questo valore permette di discriminare una situazione normale da quella patologica, mediante un semplice esame del sangue.

La causa fondamentale di questa secrezione non pulsatile e persistentemente aumentata è rappresentata nel 98% dei casi da un adenoma ipofisario, un tumore benigno che secerne GH in maniera persistentemente elevata e privo di qualsiasi regolazione fisiologica, in grado di stimolare costantemente anche la produzione epatica del suo ormone messaggero (IGF-1), che permette allo stesso di esercitare gli effetti biologici.

Dal punto di vista eziologico si distinguono diverse forme di acromegalia:

  • Forme primitive (98% dei casi):
    • Da adenomi ipofisari che interessano le cellule somatotrope; di solito si tratta di macroadenomi con diametro maggiore di 1 cm;
    • Adenomi ipofisari misti con secrezione associata di GH e altri ormoni, il più frequente tra i quali è la prolattina
  • Forme secondarie (2% dei casi):
    • Da carcinoidi o tumore delle isole di Langherans del pancreas che secernono in maniera ectopica l’ormone GHRH (ormone di stimolazione del GH prodotto normalmente dall’ipotalamo)
    • Da secrezione ectopica di GHRH da parte di tumori dell’ipotalamo
    • Da secrezione ectopica di GH da parte di tumori del polmone, del pancreas o di malattie ematologiche come i linfomi

Sintomi

Acromegalia, sintomi del viso

Di Philippe Chanson and Sylvie Salenave – Acromegaly. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008, 3:17. doi:10.1186/1750-1172-3-17, CC BY 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=15072125

Clinicamente l’acromegalia è caratterizzata da sintomi tanto numerosi quanto specifici, classificabili in tre categorie principali:

  1. Sintomi legati all’espansione del tumore a livello dell’ipofisi e quindi a livello cerebrale: la crescita della neoplasia porta ad un effetto massa e ad una sindrome da compressione che si presenta con sintomi quali:
    • cefalea (ovvero mal di testa generalizzato),
    • vomito di tipo centrale che si presenta a getto e senza essere preceduto dalla nausea,
    • ipertensione endocranica (ovvero aumento della pressione all’interno del cranio),
    • disturbi visivi (come un perdita di parte del campo visivo);

    inoltre l’adenoma in crescita ed in continua espansione tende a danneggiare le cellule ipofisarie contigue che possono sviluppare una perdita di funzione portando ad un quadro di ipo-pituitarismo con riduzione della secrezione di tutti gli altri ormoni, ovvero di TSH (ormone tireostimolante), FSH e LH (gonadotropine) o ACTH con i relativi quadri clinici associati.

  2. Sintomi legati all’azione diretta dell’ormone della crescita GH in eccesso: a livello periferico può provocare insulino-resistenza e intolleranza ai carboidrati, due parametri che possono portare allo sviluppo di una forma iniziale di diabete mellito di tipo II.
  3. Sintomi dovuti all’IGF-1 (insulin-like growth factor): questo ormone stimola a livello del DNA cellulare la proliferazione di tessuto osseo, cartilagine, tessuti molli e altri organi portando allo sviluppo dei sintomi più tipici dell’acromegalia (anche definiti “morfologici”, poiché vanno a modificare la fisionomia del soggetto):
    • Aumento di dimensioni con ipertrofia dei tessuti molli, che interessa prevalentemente il volto e le estremità degli arti.
    • Alterazione anatomica di mani e piedi: nell’acromegalia è molto tipica la deformazione “a spatola” delle dita, che obbliga il paziente colpito a cambiare nel tempo misura di guanti e scarpe, oltre ad allargare anelli e bracciali, a causa dell’aumento progressivo delle dimensioni.
    • Ipertrofia dei seni paranasali (soprattutto quelli frontali) con prominenza delle arcate sovra-orbitarie.
    • Ingrossamento del naso e della lingua (macroglossia), che con l’ipertrofia delle cartilagini della laringe concorrono a modificare il timbro della voce, e spesso e possono correlarsi alla insorgenza della sindrome da apnee ostruttive del sonno (OSAS).
    • Ingrossamento della mandibola con prognatismo (ovvero prominenza in avanti della mandibola rispetto all’osso mascellare).
    • Diastasi dei denti (distanziamento dei denti l’uno dall’altro)
    • Ispessimento della cute (soprattutto del cuoio capelluto) che diventa seborroica, con sviluppo di acne e cisti sebacee.
    • Acanthosis nigricans, ovvero colorazione nerastra a livello di ascelle e collo e delle pieghe cutanee.
    • Ipertricosi, ovvero aumento della peluria su tutto la superficie corporea, soprattutto nelle donne dove è più facilmente identificabile.
    • Intolleranza al caldo e iperidrosi (sudorazione eccessiva) per ipertrofia delle ghiandole sudoripare.
    • Dolori articolari (artralgie) e sindrome del tunnel carpale causata dalla compressione del nervo mediano a livello del carpo.
Acromegalia, cambiamento nelle mani

By Philippe Chanson and Sylvie Salenave – Acromegaly. Orphanet Journal of Rare Diseases 2008, 3:17. doi:10.1186/1750-1172-3-17, CC BY 2.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=15072127

Infine sono descritti diversi sintomi sistemici, meno specifici ma spesso ingravescenti:

  • Astenia, malessere generalizzato con sonnolenza ed aumento ponderale
  • Ipertensione arteriosa (aumento della pressione sanguigna) per la ritenzione di sodio a livello renale
  • Intolleranza al glucosio per gli effetti insulino-antagonisti del GH
  • Iperinsulinemia per l’insulina-resistenza provocata sempre dal GH
  • Quadro di diabete conclamato (più raro)
  • Diabete insipido, ovvero incapacità di concentrare le urine a livello renale con conseguente aumento della frequenza di minzione, disidratazione ed alterazioni idro-elettrolitiche, il tutto causato dalla insufficiente secrezione di ormone antidiuretico (vasopressina), dovuto alla compressione dell’adenoma sulla neuroipofisi (parte posteriore dell’ipofisi).
  • Ipogonadismo da inefficiente rilascio di gonadotropine, secondario alla compressione ipofisaria da parte dell’adenoma
  • Galattorrea (secrezione anomala di latte) da iperprolattinemia nelle donne
  • Ginecomastia negli uomini (aumento delle dimensioni delle ghiandole mammarie)
  • “Organomegalia” generale: ingrossamento di vari organi quali tiroide (con sviluppo di gozzo), cuore (con cardiomegalia e rischio di scompenso), fegato e milza, ghiandole salivari (con scialorrea), prostata.

Complicazioni

Col passare degli anni questo quadro clinico può portare allo sviluppo di complicanze anche gravi, quali:

  • Artrite degenerativa e disabilitante, con difficoltà nella deambulazione
  • Aumento del rischio di mortalità dovuto all’aterosclerosi e alla cardiopatia, all’ipertensione e al diabete

Diagnosi

Per fare diagnosi di acromegalia si parte con anamnesi ed esame obiettivo:

  • L’anamnesi consiste in un’accurata intervista medico-paziente, in cui viene indagata l’intera storia clinica recente e remota. Nel caso dell’acromegalia ci si soffermerà su informazioni quali:
    • Che tipo di sintomi manifesta il soggetto
    • Da quanto tempo sono comparsi i sintomi
    • Se il paziente ha avuto la necessità di cambiare numero di scarpe o guanti
    • Comparsa di intolleranza al glucosio o livelli alterati di glicemia
    • Presenza di patologie sottostanti
    • Utilizzo di farmaci, indagando il tipo e i dosaggi

    Nel sospetto di acromegalia, si potrebbe anche chiedere al paziente di mostrare delle proprie fotografie passate, così da poter avere un confronto delle dimensioni corporee attuali con quelle precedenti e valutarne eventuali cambiamenti.

  • L’esame obiettivo viene guidato dai sintomi soggettivi lamentati dal paziente e mira al riconoscimento dei segni oggettivi della malattia.

Una volta visitato il paziente è necessario caratterizzare il quadro clinico attraverso valutazioni dei valori degli ormoni GH e IGF-1: in condizioni patologiche il GH, come presupposto fondamentale di malattia, ha un valore basale che non scende mai al di sotto di 1 ng/mL e che al contrario si può presentare con valori che possono superare anche i 10 ng/mL.

Come ulteriore conferma diagnostica si esegue il carico orale di glucosio (OGTT): nel soggetto normale durante questo test i livelli di GH si riducono dopo circa 60 minuti dall’ingestione della dose di glucosio, mentre, nel soggetto affetto da acromegalia il GH è totalmente sregolato, per cui anche dopo la dose di glucosio orale i suoi valori non scendono mai al di sotto di 1 ng/mL.

Dal punto di vista strumentale l’indagine di secondo livello più indicata è la risonanza magnetica cerebrale la quale, in oltre il 90% dei casi, mostrerà la presenza di un adenoma ipofisario (di solito si tratta di un macroadenoma, con un diametro spesso maggiore di 1 cm).

Nel caso in cui non venga riscontrato un adenoma, le indagini possono portare alla diagnosi di:

  • Presenza di iperplasia diffusa dell’ipofisi, il che pone il sospetto di una produzione eccessiva di GHRH in sede ipotalamica o ectopica, causata da altri tumori.
  • Assenza di lesioni ipofisarie: in questo caso, sorge il sospetto di una produzione ectopica di GH, verosimilmente derivante da un tumore polmonare, pancreatico o da una neoplasia ematologica (linfoma).

Cura

Una volta raggiunta una diagnosi di certezza, l’acromegalia deve essere trattata in maniera precoce. Gli obiettivi della terapia sono:

  • Il controllo biochimico dei valori di GH, che deve essere inferiore a 1.0 ng/mL, e dell’IGF-1
  • Il controllo o la riduzione delle dimensioni del tumore ipofisario, che può avvenire con:
    • Terapia farmacologica: ci si avvale degli analoghi della somatostatina, ormone che normalmente inibisce la crescita e la secrezione del GH a livello delle cellule somatotrope. Si utilizzano gli analoghi a lunga durata d’azione, come Octreotide e Lanreotide. In associazione o in alternativa ad essi si può utilizzare un’antagonista del recettore del GH, il Pegvisomant, che permette di ridurre l’azione del GH e lo stimolo alla produzione dell’IGF-1. Per le forme patologiche caratterizzate da anomalie di rilascio di altri ormoni ipofisari, si possono usare farmaci come i dopamino agonisti (cabergolina e bromocriptina), che agiscono sia sul GH che sulla prolattina (PRL).
    • Radioterapia, raramente utilizzata anche a causa degli effetti collaterali (ipopituitarismo, rinorrea, meningite, …)
    • Intervento chirurgico (con asportazione transfenoidale dell’adenoma cercando di conservare la funzionalità ipofisaria residua ove possibile)
  • La gestione delle comorbidità della malattia controllando e trattando il diabete, l’ipertensione arteriosa e la dislipidemia.

 

A cura del Dr. Dimonte Ruggiero, medico chirurgo

 

Fonti principali

  • Harrison – Principi Di Medicina Interna Vol. 1 (17 Ed. McGraw Hill)
  • Malattie del sistema endocrino e del metabolismo – di G. Faglia, P. Beck-Peccoz, A. Spada.

Articoli ed approfondimenti

Importante

Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

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