Amiloidosi: classificazione, cause, sintomi e cura

Introduzione

L’amiloidosi è considerabile come un gruppo di malattie accomunate da uno stesso processo patogenetico, più che una singola entità a sé stante; quello che si osserva è sempre la deposizione di proteine in forma solida, che non si sciolgono nei liquidi organici, a livello di vari organi e tessuti dell’organismo, e che in conseguenza del o dei distretti interessati può manifestarsi in forme differenti.

Il termine amiloide fu coniato nella seconda metà del diciassettesimo secolo dal famoso patologo Virchow, che attribuì a questi depositi proteici insolubili caratteristiche macroscopiche e microscopiche simili a quelle della cellulosa, la componente proteica preponderante in tutti gli organismi vegetali, e che caratterizza la consistenza fibrosa che avvertiamo ad esempio durante la masticazione di frutta e verdura.

Qualsiasi proteina dell’organismo è formata da una catena di singoli amminoacidi che, a seconda della combinazione, è in grado di conferire proprietà e funzionalità alla proteina; per poter funzionare è tuttavia necessario non solo che si crei una specifica sequenza di amminoacidi, ma che questa assuma una precisa forma nello spazio. Ogni proteina è quindi caratterizzata da:

  • struttura primaria, ovvero la sequenza di amminoacidi,
  • struttura secondaria, ovvero forme non perfettamente stabili che si osservano in alcune parti della proteina)
  • struttura terziaria, ovvero la forma globale della proteina, che è possibile immaginare come quella osservabile al microscopio osservandola nel suo insieme (semplificando il concetto),
  • struttura quaternaria, ovvero la forma o la struttura che risulta dall’unione di diverse proteine e che consentono in ultima analisi il funzionamento previsto.

L’amiloidosi appartiene ad un gruppo di malattie che hanno in comune l’anomalo ed alterato ripiegamento delle proteine nella loro architettura in forma terziaria e quaternaria; altre patologie simili sono la malattia di Alzheimer e le malattie “da prioni”, che portano allo sviluppo principalmente di sintomi neurodegenerativi.

Amiloidosi Sistemica, i sintomi

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Le cause dell’amiloidosi sono diverse ed eterogenee ed ogni sua forma presenta alla base un processo eziopatogenetico differente, seppure accomunato dal deposito di proteine insolubili:

  • L’accumulo della proteina precursore dell’amiloide a livello cerebrale è responsabile del tipo A beta e clinicamente si manifesta nella malattia di Alzheimer;
  • L’accumulo di catene leggere delle immunoglobuline è responsabile della forma AL che rappresenta la forma di amiloidosi sistemica primitiva;
  • L’accumulo della proteina transtiretina (o pre-albumina) è alla base delle forme familiari di amiloidosi sistemica (tipo AF);
  • L’accumulo della proteina sierica dell’amiloide A, porta allo sviluppo della amiloidosi secondaria (tipo AA);
  • Infine l’accumulo della beta2-microglobulina che si osserva nei soggetti con insufficienza renale cronica in trattamento dialitico da diversi anni è responsabile della forma di amiloidosi A beta2 M.

 

I sintomi della amiloidosi sono eterogenei e variabili in base alla forma clinica presentata dal paziente. La malattia si può manifestare sia in maniera asintomatica o paucisintomatica (ovvero molto lieve, soprattutto nelle prime fasi di esordio), che in maniera particolarmente grave. La sintomatologia dipende ovviamente dall’organo o tessuto che viene colpito e può quindi essere estremamente variabile:

  • Anomalie cutanee e del tessuto sottocutaneo o dei tessuti molli
  • Disturbi della vista per alterazioni a livello del corpo vitreo o della cornea
  • Anomalie della funzionalità epatica con epatomegalia (aumento delle dimensioni del fegato)
  • Disfunzione del sistema nervoso centrale, del sistema nervoso periferico e del sistema nervoso autonomo (con alterazioni gastrointestinali e sintomi come inappetenza, diarrea e perdita di peso)
  • Disfunzione cardiaca con miocardiopatia, aritmie o insufficienza cardiaca
  • Disturbi muscolari, ossei ed articolari
  • Astenia e malessere generalizzato
  • Insufficienza renale con edemi diffusi sino ad un quadro generalizzato di anasarca (accumulo di liquidi grave e diffuso)
  • Macroglossia (ingrossamento patologico della lingua)
  • Ecchimosi periorbitari (lividi attorno agli occhi)

Per giungere alla diagnosi di amiloidosi è indispensabile partire con anamnesi ed esame obiettivo (i due momenti della visita medica) che permettono rispettivamente la ricostruzione della storia clinica del paziente e l’osservazione/studio dei segni e sintomi più caratteristici; il gold-standard è ovviamente rappresentato dall’identificazione istologica della proteina responsabile della patologia e quindi del tipo di deposito di amiloide presente nei vari organi. Per completezza viene sempre eseguita anche una caratterizzazione immunoistochimica del tipo di amiloide.

Per giungere a tale diagnosi di certezza sarà necessario eseguire una biopsia degli organi interessati dalla patologia e quasi sempre ciò è possibile andando ad analizzare il tessuto adiposo, di più facile accesso e con meno effetti collaterali legati alla procedura.

Per la amiloidosi non esiste una vera e propria terapia specifica, il trattamento più opportuno ed efficace dipende dalla forma di amiloidosi presentata dal paziente e dalla possibilità di rimuoverne la causa sottostante.

In generale si può affermare che l’amiloidosi è una patologia a prognosi piuttosto negativa, poiché una guarigione definitiva è molto rara e la sopravvivenza anche dopo trattamento è spesso esigua.

Cause e classificazione

La malattia può colpire i soggetti indipendentemente dall’etnia e dall’area geografica di appartenenza, ma si osserva una distribuzione differente delle diverse forme: ad esempio la forma di amiloidosi primitiva sistemica risulta preponderante nel Nord-America, mentre la forma di amiloidosi secondaria è molto comune in Finlandia ed in Medio Oriente.

Il picco di incidenza si rileva nei soggetti adulto-anziani a partire dai 50 anni, ma alcune forme rare possono presentarsi anche in età infantile.

Le cause esatte che possano spiegare l’insorgenza dell’amiloidosi non sono ancora ben conosciute; la caratteristica peculiare di tale malattia consiste nella formazione di proteine patologiche che tendono ad accumularsi perché non più attaccabili e degradabili dai normali processi di proteolisi. Non riuscendo più a smaltirla, la proteina ripiegata in maniera anomala inizia quindi ad accumularsi in ammassi fibrillari e tende a depositarsi in diversi organi, specialmente a livello della matrice extracellulare (ovvero fra le diverse cellule e non all’interno delle stesse), diventa insolubile e porta progressivamente ad una disfunzione degli organi coinvolti.

La classificazione delle amiloidosi è varia ed eterogenea e si basa su diversi parametri, quali:

  • Forma biochimica della proteina che si accumula nel deposito di fibrille amiloidee
  • Forma sistemica o localizzata
  • Forma acquisita o ereditaria
  • Caratteristiche cliniche con segni e sintomi

Vista la complessità e le numerose e diverse forme di amiloidosi, è stata creata una nomenclatura ufficiale che prevede l’acronimo A-X, dove A sta per amiloidosi e X indica la proteina che va a costituire le fibrille.

Seguendo questa nomenclatura si possono classificare forme di amiloidosi come:

  • A beta: rappresenta la forma più comune di amiloidosi di tipo localizzata, con la proteina precursore dell’amiloide che viene degradata e i suoi residui si accumulano a livello cerebrale dando forma clinicamente alla malattia di Alzheimer;
  • AL: l’amiloide in questa forma è composta dalle catene leggere delle immunoglobuline e clinicamente la malattia prende il nome di amiloidosi sistemica primitiva;
  • AF: comprende le amiloidosi familiari e la proteina coinvolta è la transtiretina (che trasporta l’ormone tiroideo legandosi al retinolo);
  • AA: la proteina responsabile è la proteina sierica dell’amiloide A, facente parte della cascata infiammatoria – infettiva, e clinicamente la malattia prende il nome di amiloidosi secondaria;
  • A beta2 M: viene coinvolta la beta2-microglobulina che si osserva nei soggetti con insufficienza renale cronica.

È altresì possibile operare una classificazione che tenga conto del distretto maggiormente colpito, individuando ad esempio l’amiloidosi cardiaca, l’amiloidosi renale, …

Sintomi

L’amiloidosi si può presentare con quadri clinici e sintomi piuttosto eterogenei, potendo coinvolgere organi ed apparati diversi a seconda del tipo di proteina patologica che viene ad accumularsi progressivamente.

Clinicamente si possono riscontrare forme asintomatiche o paucisintomatiche (ovvero molto lievi) o forme particolarmente gravi che possono avere come esito una insufficienza multiorgano e finanche l’exitus.

Amiloidosi AL

È caratterizzata da un’anomala crescita monoclonale delle plasmacellule presenti a livello del midollo osseo; la produzione in grandissima quantità di una catena leggera degli anticorpi immunoglobuline (Ig), quando supera una certa soglia, tende a depositarsi in vari tessuti sotto forma di fibrille di amiloide. Può essere colpito qualsiasi organo, a parte il sistema nervoso centrale.

Questa forma di amiloidosi si presenta spesso nell’ambito di altre malattie piuttosto gravi come il mieloma multiplo o il linfoma non Hodgkin.

Dal punto di vista clinico l’amiloidosi AL è caratterizzata dalla presenza di sintomi quali:

Viso di un paziente affetto da amiloidosi AL

By Professor P N Hawkins – http://www.wikilite.com/wiki/index.php/AL_Amyloidosis, CC BY-SA 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=38177055

È una delle forme più frequenti e più gravi di amiloidosi, potendo risultare spesso rapidamente progressiva e fatale.
La specificità diagnostica di tale forma di amiloidosi è basata sulla presenza nel sangue o nelle urine della componente monoclonale immunoglobulinica, riscontrabile mediante elettroforesi. Nei casi dubbi rimane opportuno escludere le altre forme di amiloidosi.

Amiloidosi AA

Forma meno frequente della precedente, è caratterizzata dall’accumulo patologico della proteina sierica dell’amiloide A, facente parte della cascata infiammatoria – infettiva, e clinicamente la malattia prende il nome di amiloidosi secondaria. Si presenta frequentemente associata a patologie infiammatorie croniche come il morbo di Crohn, l’artrite reumatoide o il lupus e tubercolosi.

È l’unica forma di amiloidosi sistemica (che coinvolge l’intero organismo) e in grado di interessanre anche i bambini; i depositi di amiloide si ritrovano principalmente a livello di reni, fegato e milza.

Clinicamente si presenta con segni e sintomi sovrapponibili a quelli della amiloidosi AL.

Amiloidosi AF

È una forma piuttosto rara di amiloidosi che comprende le forme familiari e che vede coinvolta la proteina transtiretina (anche chiamata pre-albumina) responsabile del trasporto dell’ormone tiroideo e del legame al retinolo.

Questo tipo di amiloidosi ha una trasmissione genetica (autosomica dominante) ed è clinicamente caratterizzata dall’interessamento cardiaco con comparsa di una miocardiopatia in età avanzata.

Si manifesta in maniera costante in diversi individui della stessa famiglia e si presenta all’esordio con sintomi di neuropatia periferica sensitiva a carico degli arti inferiori, con progressione costante verso gli arti superiori. Si rileva anche una disfunzione del sistema nervoso autonomo con sintomi gastrointestinali come la diarrea associata alla perdita di peso, inappetenza e all’ipotensione ortostatica (calo della pressione quando ci si alza dalla posizione seduta o distesa). Raramente può comparire insufficienza cardiaca od un’opacità del corpo vitreo dell’occhio. Col tempo possono essere coinvolti anche altri organi come il fegato, il rene, i nervi cranici o la cornea.

La sopravvivenza è di circa dieci anni dal momento dell’esordio dei sintomi e spesso l’unica opzione terapeutica è il trapianto di fegato, che rimuove la fonte principale di produzione della proteina patologica.

Amiloidosi A beta2 M

È una forma relativamente comune, dovuta all’accumulo della beta2-microglobulina che tipicamente si osserva nei soggetti con insufficienza renale cronica e che si sottopongono a sedute di emodialisi da lungo tempo.

Clinicamente è caratterizzata da sintomi di tipo reumatologico:

  • sindrome del tunnel carpale (quasi sempre il primo sintomo riferito dai pazienti),
  • disfunzione e dolori a livello delle articolazioni di tutto il corpo,
  • spondilosi,
  • comparsa di cisti a livello osseo.

Vengono coinvolte principalmente le grandi articolazioni (ginocchia, spalle, polsi, caviglie ed anche).

Diagnosi

L’amiloidosi è una patologia che richiede un lungo e complesso percorso diagnostico prima di poter giungere ad una diagnosi di certezza, in quanto si presenta con un quadro clinico piuttosto sfumato e con sintomi molto generici e poco specifici, comuni a molte altre patologie, fatto che purtroppo conduce ad un inevitabile ritardo nella diagnosi.

L’amiloidosi viene sospettata ogni qualvolta i pazienti presentino disfunzioni di diversi apparati, sia singolarmente che concomitanti, come:

  • Nefropatia ed alterazione della funzionalità renale
  • Insufficienza cardiaca con miocardiopatia
  • Neuropatia sia periferica che autonomica
  • Disfunzione del sistema nervoso centrale
  • Alterazioni della motilità intestinale
  • Alterazioni dei tessuti molli (specificatamente ingrossamento della lingua ed ecchimosi periorbitari)

Il percorso diagnostico parte come sempre con una dettagliata anamnesi, procedimento per mezzo del quale il medico valuta le caratteristiche dei sintomi al momento della loro insorgenza e ricostruisce la storia clinica recente e remota del paziente.

Lo step successivoè l’esame obiettivo, con il quale il medico esamina i segni oggettivi della malattia trovando riscontro in quelli che sono invece i sintomi soggettivi presentati e riferiti dal paziente.

A questo punto si procede all’esecuzione di una batteria di indagini che prevede in primis l’esecuzione di esami ematochimici, sia standard che più specifici, seguiti, ove necessario, dall’esecuzione di esami strumentali di tipo radiologico:

  • Esami ematochimici: gli esami del sangue sono utili per una valutazione generale del paziente, in particolare per escludere eventuali diagnosi alternative o avvalorare l’ipotesi diagnostica di amiloidosi. Nell’ambito di queste analisi, l’emocromo può risultare normale o con una VES aumentata (velocità di eritro-sedimentazione); può presentarsi proteinuria (perdita di proteine con le urine) che si associa ad ipoalbuminemia (riduzione dei livelli di albumina nel sangue).
    • In caso di amiloidosi cardiaca si può osservare un aumento della troponina e del pro-BNP (brain natriuretic peptide).
    • In caso di amiloidosi a coinvolgimento epatico si riscontra un aumento degli indici di colestasi come la bilirubina, la fosfatasi alcalina e le transaminasi (AST e ALT).
    • In caso di amiloidosi sistemica primitiva si possono verificare alterazioni negli organi endocrini con ipotiroidismo (TSH aumentato), iposurrenalismo ed ipopituitarismo (rispettivamente riduzione della funzionalità della tiroide, del surrene e dell’ipofisi).
  • TC e risonanza magnetica total body (cranio – torace – addome – pelvi – arti superiori ed inferiori): indagini di II livello per lo studio degli organi parenchimatosi come fegato e rene, del sistema nervoso centrale, del cuore e dei tessuti molli

Il gold-standard per la diagnosi di amiloidosi è rappresentato dall’identificazione istologica ed immunoistochimica della proteina responsabile della patologia e quindi dal riconoscimento dello specifico tipo di amiloide che si è depositato negli organi coinvolti; per questo risulta necessario eseguire la biopsia di una porzione di tessuto adiposo sottocutaneo, che risulta essere un organo di facile accesso e con meno effetti collaterali legati alla procedura (comunque purtroppo invasiva).

La biopsia si esegue in anestesia locale con asportazione di tessuto adiposo a livello ombelicale anche per mezzo di un agoaspirato. Il campione viene preparato e posizionato su un vetrino per la successiva analisi istologica.

Qualora la biopsia di grasso periombelicale dovesse risultare negativa e quindi non diagnostica, è possibile eseguire una biopsia a carico di altri organi come il cuore, il rene o il fegato.

I depositi di amiloide hanno una loro peculiarità istologica, ovvero quello di essere birifrangenti e di colore verde se esposti ad una luce polarizzata dopo una colorazione specifica chiamata “rosso Congo”. Altra metodica più moderna è quella dell’osservazione al microscopio elettronico che riconosce le fibrille caratteristiche sino a dieci nanometri di diametro.

Una volta accertata la presenza di amiloide nel campione bioptizzato, è necessario determinare il tipo di proteina patologica coinvolta. L’amiloidosi è tuttavia una malattia così variabile e poco conosciuta che risulta molto complesso riuscire ad avere una diagnosi certa in tempi brevi, per cui spesso possono essere date delle diagnosi alternative o bisogna attendere il coinvolgimento di altri organi per poter aumentare la probabilità di diagnosi.

Cura

Il trattamento dell’amiloidosi viene pianificato in base al tipo di amiloidosi diagnosticata.

  • Nella forma di amiloidosi AL la prognosi è infausta con sopravvivenza che non supera in media i 12 mesi dalla diagnosi. Il trattamento si basa sulla chemioterapia con gli stessi farmaci utilizzati per il mieloma multiplo, visto il comune processo ezio-patogenetico. A questo trattamento può seguire un trapianto autologo di cellule staminali, con una risoluzione completa dalla malattia che si attesta intorno al 40%.
  • Il trattamento della forma di amiloidosi AA consiste nella possibilità di rimozione della causa infiammatoria o infettiva alla base, che permette la notevole riduzione della proteina patologica accumulatosi nei vari tessuti e organi.
  • Per l’amiloidosi di tipo AF, forma familiare, l’unica opzione terapeutica che allunga i tempi di sopravvivenza è quella di un trapianto di fegato che permette la rimozione della fonte principale di produzione della proteina transtiretina anomala.
  • L’amiloidosi A beta2 M viene trattata con la sospensione del trattamento dialitico in caso di trapianto di rene, che può portare ad un miglioramento notevole dei sintomi.

A prescindere da quale sia il tipo di amiloidosi di cui soffre il paziente, viene sempre iniziata parallelamente una terapia di supporto personalizzata:

  • In caso di danno renale con presenza di sindrome nefrosica è possibile assumere diuretici e calze elastiche per ridurre gli edemi.
  • L’insufficienza cardiaca è trattata con diuretici e digitale; l’amiodarone risulta essere il farmaco dirimente nel caso di aritmie cardiache. In ultima analisi è possibile impiantare defibrillatori automatici.
  • In caso di disfunzione del sistema nervoso autonomo è possibile utilizzare alfa-agonisti o farmaci che favoriscono la motilità intestinale.
  • Eventuali depositi di amiloide a livello delle vie aree, della vescica o a livello cutaneo possono essere suscettibili di trattamento con radioterapia, e in casi selezionati di rimozione chirurgica.

Vista la complessità della patologia in termini diagnostici e di gestione terapeutica, è assolutamente fondamentale rivolgersi a centri di riferimento specializzati nella gestione della malattia per aumentare l’efficacia delle cure e ottenere così i migliori risultati possibili in relazione alla gravità della prognosi di quasi tutte le forme di amiloidosi.

 

A cura del Dr. Dimonte Ruggiero, medico chirurgo

 

Fonti e bibliografia

  • Harrison – Principi Di Medicina Interna Vol. 1-2 (17’Ed. McGraw Hill).

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Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

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