Introduzione
L’anemia di Fanconi (FA) è una rara malattia genetica che interferisce con la produzione di tutte e tre le linee cellulari del sangue, ovvero globuli rossi, globuli bianchi e piastrine (mentre i primi due sono effettivamente cellule, le piastrine sono frammenti di cellule).
Normalmente prodotte dal midollo osseo, una sostanza spugnosa presente all’interno di alcune ossa dell’organismo, in questa condizione si rileva una carenza di tutte e tre (pancitopenia); ci si riferisce talvolta all’anemia di Fanconi come forma ereditaria di anemia aplastica, termine medico che indica più genericamente l’incapacità del midollo osseo a produrre un numero sufficiente di cellule del sangue.
Da un punto di vista generale i sintomi che si osservano possono essere così raggruppati:
- Una quantità insufficiente di globuli bianchi può rendere suscettibili a sviluppare frequenti infezioni, perché viene compromesso il lavoro del sistema immunitario.
- La mancanza di un numero sufficiente di globuli rossi è causa di anemia, che si traduce ad esempio in un facile affaticamento.
- Una quantità di piastrine inferiore al normale può favorire lo sviluppo di emorragie e difficoltà di coagulazione.
La malattia è spesso associata ad altri difetti congeniti (malformazioni) e viene comunemente diagnosticata negli anni dell’infanzia; è purtroppo fortemente correlata allo sviluppo di tumori.
Essendo una condizione genetica non è semplice perseguire una guarigione definitiva, ottenibile in alcuni casi selezionati mediante il trapianto di midollo, quindi normalmente l’obiettivo della terapia è quello di correggere per quanto possibile i valori ematici e prevenire lo sviluppo di complicazioni.
La prognosi è molto variabile, in relazione alla conta ematica (numero delle cellule del sangue circolanti) ed al rischio di sviluppare tumori.
Si sottolinea che si tratta di una condizione differente dalla sindrome di Fanconi, che è invece una forma di malattia renale.
Richiami di anatomia
Il midollo osseo è un tessuto molle e spugnoso, riccamente irrorato da numerosi vasi sanguigni, che si trova all’interno della maggior parte delle ossa; è possibile classificarlo in due diversi tipi:
- Il midollo osseo rosso contiene cellule staminali del sangue, cellule in grado di diventare al bisogno globuli rossi, globuli bianchi o piastrine.
- Il midollo osseo giallo è composto principalmente da grasso e contiene cellule staminali in grado di trasformarsi in cartilagine, grasso o cellule ossee.
La funzione principale del midollo osseo è quella di produrre cellule del sangue, un compito svolto per l’intera vita dell’organismo:
- I globuli rossi trasportano l’ossigeno ai tessuti del corpo;
- I globuli bianchi combattono le infezioni;
- Le piastrine sono necessarie per la normale coagulazione del sangue.
Cause
I sintomi della malattia sono legati all’incapacità dell’organismo di attivare meccanismi di riparazione di copie di DNA che mostrino errori di trascrizione: in soggetti sani ogni volta che il processo di replicazione del DNA alla base della nascita di nuove cellule viene arrestato a causa della scoperta di errori gravi, vengono inviate proteine specializzate nella riparazione, affinché il processo possa essere portato a termine. Queste proteine specializzate sono quelle prodotte attraverso i geni coinvolti nell’anemia di Fanconi, quindi un paziente che ne sia affetto perde questa fondamentale capacità di riparazione del DNA.
Le conseguenze sono principalmente due:
- Morte delle cellule coinvolte, a causa dell’incapacità di creare/riparare nuove molecole di DNA, e successiva carenza delle cellule del sangue.
- Crescita cellulare incontrollata a causa della mancanza di processi di riparazione del DNA, con il possibile sviluppo di leucemia mieloide acuta o altri tumori.
Trasmissione genetica
L’anemia di Fanconi è la manifestazione di un gene anomalo responsabile di un danno cellulare che impedisce la riparazione del DNA (più nello specifico sono state individuate almeno 15 possibili modifiche genetiche responsabili dell’espressione della malattia).
Un paziente affetto da anemia di Fanconi ha ricevuto una copia del gene anomalo da ciascun genitore (tipicamente inconsapevoli di esserne portatori sani), in termini medici si definisce quindi malattia autosomica recessiva; il 2% dei casi rappresenta tuttavia un’eccezione, perché trasmessa mediante ereditarietà X-linked recessiva, ovvero con l’errore genetico presente sul cromosoma sessuale X:
- Nei maschi (che possiedono un solo cromosoma X), una sola copia alterata del gene, ricevuta necessariamente dalla madre (una caratteristica genetica trasportata sul cromosoma X non può in nessun caso essere trasmessa ai figli maschi dal padre), è sufficiente per causare la condizione.
- Nelle femmine (che possiedono due cromosomi X), affinché si manifesti la malattia dovrebbero essere presenti mutazioni su entrambe le copie.
Poiché è improbabile che le femmine abbiano due copie alterate di questo gene, i maschi sono affetti da disordini recessivi molto più frequentemente rispetto alle femmine.
Sintomi
L’anemia di Fanconi porta alla pancitopenia, ovvero alla carenza di tutti i principali elementi cellulari del sangue:
- La carenza di globuli rossi (anemia) si manifesta con mancanza di respiro, dolore toracico, vertigini e affaticamento, pallore.
- La carenza di piastrine (trombocitopenia o piastrinopenia) si manifesta con facilità e tendenza all’emorragia, ad esempio in forma di epistassi (sangue dal naso), lividi inspiegabili e petecchie (macchie cutanee causate da piccole emorragie) e difficoltà di arrestare il sangue in caso di ferita.
- La carenza di globuli bianchi (leucopenia) causa un indebolimento delle difese immunitarie, che può manifestarsi ad esempio con infezioni ricorrenti, febbre e malattie simil-influenzali.
Circa il 75% dei pazienti presentano malformazioni congenite alla nascita (in molti casi a mani e piedi, ma anche anomalie del capo e del viso e numerose altre), altezza inferiore ai coetanei e in oltre il 50% dei casi sono presenti macchie di colore marrone chiaro sulla pelle (“cafe-au-lait”). Tra le malformazioni
L’ipogonadismo è comune in entrambi i sessi e si manifesta con un ridotto sviluppo dei genitali (testicoli ritenuti o assenti, fimosi, ipospadia, micropene e atresia vaginale).
Complicazioni
Purtroppo la prognosi dell’anemia di Fanconi è infausta. La grave carenza degli elementi cellulari del sangue, che può condurre a morte prima dei 10 anni in assenza di diagnosi.
La sopravvivenza è stata migliorata nei Paesi sviluppati grazie ad un miglior controllo degli episodi emorragici ed infettivi, ma l’allungamento della vita media espone il paziente all’aumento del rischio di sviluppare tumori, in molti casi leucemia mieloide acuta.
A prescindere da queste gravissime complicazioni la qualità di vita è quasi sempre compromessa fin dalla nascita a causa di malformazioni, ritardo dello sviluppo, problemi renali e microcefalia (dimensione ridotta della testa).
Diagnosi
Alla maggior parte dei pazienti l’anemia di Fanconi viene diagnosticata prima dei 12 anni, perché solo raramente i sintomi non si presentano in modo evidente fino all’età adulta.
In caso di sospetto diagnostico vengono in genere prescritti:
- Esami del sangue, soprattutto in forma di emocromo completo, che evidenzia un basso numero di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine
- Test genetici
Sono ad oggi possibili diagnosi prenatale, ovvero prima del parto, mediante amniocentesi o villocentesi.
Cura
Nei pazienti affetti da forme lievi potrebbero essere necessari solo periodici controlli, volti alla verifica dei valori dell’emocromo e ad eventuali indizi che possano suggerire lo sviluppo di tumori.
Qualora serva invece migliorare il profilo delle cellule del sangue si può ricorrere a:
- Fattori di crescita (come l’eritropoietina, G-CSF e GM-CSF)
- Trasfusioni.
L’unico approccio che potrebbe rivelarsi determinante sul lungo periodo è il trapianto di midollo osseo, che consentirebbe di recuperare una più soddisfacente produzione degli elementi cellulari, ma si pone spesso la difficoltà di trovare un donatore compatibile (idealmente un fratello od una sorella); a seguito di trapianto sono comunque necessari controlli periodici per il rischio tumore, che purtroppo non è aggirabile.
Quando non sia possibile trovare un donatore si opta in genere per una terapia ormonale sostitutiva combinata con basse dosi di cortisone (come l’idrocortisone o il prednisone); se inizialmente la risposta è sempre molto buona, ci si scontra purtroppo con due difficoltà:
- Peggioramento in caso di sospensione del trattamento.
- Perdita di efficacia sul lungo periodo.
Sono poi necessarie terapie di supporto al bisogno, come ad esempio:
- Antibiotici (in genere per via endovenosa) per il trattamento delle infezioni
- Vaccinazioni
- Regolari controlli per possibili complicazioni legate allo sviluppo di disturbi di
- sangue (ematologo)
- metabolismo (endocrinologo)
- vista (oculista)
- ossa (ortopedico)
- reni (nefrologo)
- organi riproduttivi femminili e seno (ginecologo).
Fonti e bibliografia
- Fanconi Anemia – Jenish Bhandari; Pawan K. Thada; Yana Puckett.
- MedLinePlus
Articoli ed approfondimenti
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