Anemia mediterranea: cause, sintomi e cura

Introduzione

L’anemia mediterranea, anche conosciuta come beta-talassemia, è un termine che racchiude diverse malattie genetiche del sangue.

Si tratta di un sottotipo di anemia a carattere ereditario dovuto ad un difetto dell’emoglobina; tale proteina costituisce il core funzionale del globulo rosso, rendendo possibile tra l’altro il trasporto delle molecole di ossigeno dal circolo polmonare a quello periferico.

L’emoglobina è costituita nella sua forma normale dall’unione di due sub-unità, dette catene alfa e beta, presenti in numero di due coppie ciascuna a formare un tetramero.

Struttura dell'emoglobina e delle 4 sub-unità

By OpenStax College – Anatomy & Physiology, Connexions Web site. http://cnx.org/content/col11496/1.6/, Jun 19, 2013., CC BY 3.0, Link

Nell’anemia mediterranea si verifica una ridotta o assente sintesi della catena beta, che può determinare uno spettro di conseguenze cliniche estremamente variegato. Il carattere ereditario della patologia deriva infatti da mutazioni su un gene chiamato HBB, situato sul cromosoma 11 e trasmesso in via autosomica recessiva dal genitore al figlio; ciò significa che la gravità della patologia dipende strettamente dal numero di alleli difettosi presenti nel gene del paziente.

Cause

Diffusione

Analizzata a livello mondiale la beta-talassemia è una malattia rara, con un’incidenza stimata a 1:100.000; ciò significa che ogni anno viene diagnosticato un caso per ogni 100.000 abitanti presi come campione di riferimento.

È diffusa soprattutto tra le popolazioni del bacino del Mediterraneo, da cui prende il nome sia di “anemia mediterranea” (per ovvi motivi) che di “talassemia” (thalassa, in greco, è il termine che indica il mare); in queste regioni la diffusione è decisamente più elevata, in In Italia la prevalenza dei portatori sani di b-talassemia si stima che raggiunga il 12,9% nella regione sarda.

Mutazione genetica come adattamento evolutivo

Il difetto nella catena beta emoglobinica costituisce un vantaggio biologico nei confronti di Plasmodium spp., agente responsabile della malaria; in questo senso l’anemia mediterranea (o meglio, il trait talassemico) costituisce un fattore di protezione contro tale parassita. Ciò determina un cosiddetto vantaggio di sopravvivenza selettiva che tende a proteggere la mutazione perpetuandola nel tempo e rendendola così diffusa nell’area mediterranea, dove la malaria è endemica.

Patogenesi

La causa alla base della talassemia beta è una mutazione genetica, in particolare sul gene HBB; tale difetto può essere di due tipi:

  • Mutazioni non-deletion: si tratta di mutazioni caratterizzate dalla sostituzione di una base, oppure di una inserzione/delezione a monte del gene HBB.
  • Mutazioni deletion: si tratta di delezioni dalla dimensione variabile che affliggono il gene HBB e determinano sindromi quali la sindrome da persistenza di HbF.

Il risultato è un difetto delle catene beta dell’emoglobina, che ne determina una trasformazione dalla forma classica HbA (costituita da 2 subunità alfa e 2 subunità beta) in favore di HbA2 (costituita da 2 subunità alfa e 2 subunità delta).

La mutazione genetica porta con sé diverse conseguenze:

  • I globuli rossi si rompono più velocemente del normale.
  • Ne vengono prodotti meno.
  • Viene prodotta meno emoglobina.

La riduzione nella concentrazione di HbA presente nei globuli rossi determina anemia microcitica con un deficit funzionale dell’eritrocita: in altre parole il globulo rosso funziona in modo meno efficiente nel suo lavoro di trasporto dell’ossigeno.

A seconda del tipo di mutazione il paziente svilupperà una forma più o grave di anemia; nei quadri più severi l’anemizzazione rende necessarie ripetute trasfusioni di sangue, che si possono ripercuotere sulla salute del paziente con un accumulo di ferro e conseguente siderosi iatrogena (aumento eccesso di ferro nel sangue).

Classificazione

Ogni bambino riceve un gene che contiene le istruzioni per la sintesi della proteina beta dalla madre e uno dal padre e, a seconda della combinazione trasmessa, si manifesterà una differente tipologia; in alcuni contesti scientifici con il termine anemia mediterranea si fa riferimento alla forma più grave di di beta talassemia (major), che si verifica quando un paziente riceve da entrambi i genitori la mutazione genetica più grave, mentre in altri casi il termine viene usato come sinonimo di beta talassemia.

Le altre due possibili forme di malattia sono

  • talassemia intermedia, quando si ereditano mutazioni da entrambi i genitori, ma non più di una grave
  • talassemia minor, quando si eredita un’unica mutazione (cioè da un solo genitore)

Cosa significa portatore sano?

Il termine portatore sano indica un soggetto che non presenta alcun disturbo o sintomo, pur avendo a livello genetico uno e un solo gene mutato (quando cioè si è affetti da talassemia minor); molto spesso il portatore sano non sa di esserlo, perché il gene sano garantisce una produzione di globuli rossi e di emoglobina più che sufficiente ad una vita del tutto normale, nonostante il fatto che i globuli rossi siano un po’ più piccoli del normale (microcitemia) e più poveri di emoglobina (l’organismo compensa attraverso un modesto aumento di produzione).

In caso di figli il soggetto portatore sano si troverà di fronte a diverse situazioni possibili in base alla condizione genetica del partner:

  • portatore sano e soggetto privo di geni mutati
    • 50% sano
    • 50% portatore sano
  • 2 genitori portatori sani
    • 25% sano
    •  50% portatore sano
    • 25% affetto da talassemia intermedia o major
  • portatore sano e soggetto affetto da talassemia
    • 50% portatore sano
    • 50% affetto da talassemia intermedia o major

A completare il quadro vediamo i possibili casi rimanenti

  • entrambi i genitori sani
    • 100% figli sani
  • genitore sano e genitore talassemico
    • 100% figli portatori sani
  • entrambi i genitori talassemici
    • 100% figli talassemici

Sintomi

Le manifestazioni cliniche variano in modo molto ampio e sono suddivisibili in tre sottogruppi di gravità progressivamente crescente:

  • Talassemia minor (trait talassemico)
  • Talassemia intermedio
  • Talassemia major

Nei pazienti affetti da una qualsiasi forma di talassemia sono di frequente riscontro anomalie a livello della milza, che appare ingrandita e per cui spesso risulta indicata la rimozione chirurgica (splenectomia). Anche i calcoli delle vie biliari sono reperto comune.

Talassemia major

Gli individui affetti da talassemia major sono naturalmente predisposti all’anemizzazione (riduzione della quantità di emoglobina funzionante in circolo), che si manifesta già nei primissimi anni di vita e che può determinare:

Se non trattata il bambino può andare incontro a

  • Anomalie nella crescita delle ossa
  • Crescita ritardata
  • Morte

Va da sé che questi sintomi gravissimi rendono necessaria l’adozione di un programma di screening alla nascita, soprattutto se i genitori provengono da aree endemiche o sanno di essere portatori del trait talassemico.

Quando l’anemia è particolarmente grave può essere necessario ricorrere alle trasfusioni, che costituiscono a loro volta un rischio per la salute in quanto possono determinare patologie da accumulo di ferro a livello del cuore, del fegato e del sistema endocrino. Alcune delle manifestazioni della siderosi (accumulo di ferro) sono:

Talassemia intermedia

La talassemia intermedia si presenta con manifestazioni più lievi rispetto alla major; i primi disturbi compaiono nella prima infanzia o successivamente, in forma di anemia da lieve a moderata ed eventualmente ritardo di crescita ed anomalie ossee.

In conseguenza dell’anemia è possibile manifestare sintomi parzialmente sovrapponibili a quella della major, come ade esempio

  • affaticamento
  • pallore
  • ingrandimento della milza

Talassemia minor

I pazienti con beta talassemia minor possono presentare una lieve anemia, ma di solito non necessitano di alcun trattamento medico.

Diagnosi

In virtù dell’ampio spettro di manifestazioni cliniche che contraddistinguono questa malattia la diagnosi può essere di riscontro completamente casuale in un adulto sano oppure può essere posta già alla nascita grazie ai moderni metodi di screening oggi impiegati.

Il “nuovo riscontro” di anemia mediterranea può invece essere posto qualora siano presenti sintomi suggestivi tra i quali:

  • Dolore in sede addominale sinistra (in particolare a livello del fianco)
  • Dolore in sede addominale destra (in particolare a livello del fianco)
  • Riscontro di infarto splenico
  • Splenomegalia
  • Pallore cutaneo
  • Ritardo nella crescita
  • Inappetenza
  • Ittero
  • Malocclusione dentale
  • Fratture patologiche

In questo caso, nel sospetto di una forma di talassemia, è possibile approfondire l’anemizzazione (già accertata in prima istanza) eseguendo un test di elettroforesi dell’emoglobina: l’esecuzione di questo esame consente infatti il riscontro di HbA2 prodotta come compenso al deficit delle catene beta nonché la quantificazione dei diversi sottotipi di emoglobina presenti nel campione.

È infine possibile procedere ad indagini genetiche.

Diagnosi in gravidanza

Se una donna è incinta ed entrambi i genitori hanno il tratto di talassemia beta, è possibile verificare la condizione genetica del feto mediante due diversi approcci:

  • amniocentesi
  • villocentesi

Trattamento

Talassemia major

La forma più grave di talassemia richiede necessariamente il ricorso alla trasfusione di sangue e purtroppo non è scevra da complicazioni di diversa natura. In alcuni casi il trapianto di midollo osseo si è dimostrato essere risolutivo, ma non è una soluzione che può essere adottata nella totalità dei pazienti.

Il rischio maggiore è legato al sovraccarico di ferro cui è posto l’organismo: è necessario sottoporre il paziente a trattamenti chelanti specifici utilizzando farmaci che legano il ferro in eccesso e ne consentono l’escrezione in luogo del deposito in sedi patologiche. Il farmaco più utilizzato nella profilassi del sovraccarico di ferro è il deferasirox.

Naturalmente, i pazienti che seguono una terapia a base di deferasirox dovranno limitare l’assunzione di ferro nella dieta, e dovranno prestare attenzione ai cibi che sono naturalmente ricchi di ferro di facile assimilazione (come la carne).

Talassemia intermedia

La forma intermedia della malattia può essere compensata dal paziente in modo efficace oppure richiedere il periodico trattamento con emotrasfusione. Nel secondo caso risulta indicata la stessa profilassi ferrochelante che seguono i pazienti affetti dalla forma major.

Talassemia minor

La forma più lieve della malattia decorre nella maggior parte dei casi senza rischi per la salute del paziente (che spesso nemmeno sa di esserne affetto). Può capitare anche in questi pazienti che vi sia un problema di accumulo del ferro a livello epatico: risulta in tal caso indicato il controllo periodico dei livelli di ferritina in modo da evitare possibili complicanze.

Fonti e bibliografia

 

A cura del Dr. Marco Cantele

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Importante:

Revisione a cura del Dr. Guido Cimurro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

Le informazioni contenute in questo sito non devono in alcun modo sostituire il rapporto medico-paziente; si raccomanda di chiedere il parere del proprio dottore prima di mettere in pratica qualsiasi consiglio od indicazione riportata.


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