Introduzione
La connettivite mista (o malattia mista del tessuto connettivo MCTD) è una patologia
- autoimmune (sostenuta da un erroneo attacco del sistema immunitario verso l’organismo stesso)
- sistemica (che coinvolge l’intero corpo)
- cronica (persistente nel tempo)
appartenente al gruppo delle malattie rare e caratterizzata, come suggerisce l’aggettivo mista, da una combinazione di manifestazioni cliniche tipiche di altre malattie autoimmuni, quali:
- lupus eritematoso sistemico,
- poliomiosite,
- sclerosi sistemica,
- artrite reumatoide
associate ad una forte positività per gli anticorpi anti-RNP, facenti parte del pannello degli antigeni nucleari estraibili (ENA).
La diagnosi è clinica associata proprio al riscontro di elevatissimi livelli di anticorpi anti-RNP ed alla contemporanea negatività dei marker specifici delle altre singole patologie autoimmuni.
Tra i primi sintomi a comparire spesso è il fenomeno di Raynaud (colorazione bianca delle dita esposte al freddo, oppure a seguito di forte emozione/stress), rilevabile in oltre 9 pazienti su 10, e può anche precedere di svariati anni le altre manifestazioni sintomatiche.
Il trattamento, che si differenzia a seconda della gravità della patologia, prevede una più o meno pesante immunosoppressione mediante la somministrazione di farmaci corticosteroidei, immunosoppressori ed antimalarici.
Cause
La patologia è presente in tutto il mondo ed in tutti i gruppi etnici, ha un picco di incidenza nei primi 20 anni di vita (con un’età media alla diagnosi di 13 anni) ed una prevalenza di circa 8-10 casi ogni 100 mila abitanti. È molto di più frequente riscontro nelle donne, con un rapporto F:M di 4:1.
Le cause alla base dello sviluppo della connettivite mista sono ad oggi sconosciute, ma l’ipotesi prevalente è quella di un’origine multifattoriale della patologia, in cui si fondono fattori predisponenti, come
- l’assetto genetico (in particolar modo i geni responsabili delle molecole HLA, cioè del sistema antigenico dei leucociti umani)
- e quello ormonale,
- con fattori scatenanti (fattori ambientali).
I fattori scatenanti ad oggi noti comprendono:
- Esposizione a sostante tossiche
- Esposizioni a raggi UV
- Esposizione a radiazioni ionizzanti
- Fattori infettivi
Tutti questi elementi, su un soggetto predisposto, portano ad un’attivazione incontrollata del sistema immunitario che porta all’origine di fenomeni autoimmunitari. In tutti i pazienti affetti da connettivite mista è infatti stata osservata la presenza di linfociti T e B autoreattivi, presumibilmente responsabili dei danni ai tessuti riscontrati nella patologia.
Sintomi
Le manifestazioni della patologia sono notevolmente polimorfe, si possono infatti riscontrare numerosi sintomi caratteristici di differenti patologie connettivali di tipo autoimmunitario, che possono comparire assieme o in periodi diversi. Tra tutti, i sintomi più frequenti risultano essere:
- Fenomeno di Raynaud: è presente in oltre il 90% dei casi ed in genere è il primo sintomo della connettivite mista che può precedere di svariati anni le altre manifestazioni sintomatiche. Questo fenomeno dipende da un vasospasmo arteriolare nelle dita che genera un pallore cutaneo, al quale segue un aspetto cianotico (bluastro) in seguito alla dilatazione delle vene più piccole. Può interessare uno o più dita, sia della mano che del piede. In genere è scatenato dall’esposizione al freddo o da stress psicofisici.
- Tumefazioni alle mani con dita “a salsicciotto” fino all’evoluzione in sclerodattilia
- Poliartralgia (artrite, ovvero infiammazione delle articolazioni, che interessa più distretti contemporaneamente)
- Rash cutanei simili a quelli del LES
- Miopatia infiammatoria: infiammazione dei muscoli associata a dolore, debolezza muscolare e aumento degli enzimi muscolari nel sangue (CK e CPK)
- Ridotta motilità esofagea (l’esofago è il canale che collega gola e stomaco, dove passa il cibo deglutito)
- Interstiziopatia polmonare, frequentemente di tipo bilaterale e che può evolvere in fibrosi polmonare con insufficienza respiratoria
- “Sindrome sicca”: ridotta secrezione salivare e ghiandolare con conseguente xerostomia (bocca secca) e xeroftalmia (occhio secco)
Prognosi
La prognosi è funzione della sintomatologia manifestata dal paziente, ad esempio una sintomatologia predominante di sclerosi sistemica e poliomiosite presenta una prognosi peggiore. Globalmente il tasso di letalità a 10 anni è del 20%. Frequentemente la patologia evolve verso una forma conclamata di lupus eritematoso sistemico o di sclerosi sistemica.
Diagnosi
Lo specialista di riferimento per la connettivite mista è il medico reumatologo, che valuta la storia clinica del paziente mediante la raccolta dell’anamnesi ed il riscontro di segni e sintomi durante l’esame obiettivo. Il sospetto diagnostico di connettivite mista deriva dal riscontro di segni e sintomi di LES, sclerosi sistemica, poliomiosite e artrite reumatoide, che tuttavia si sovrappongono.
Lo specialista richiederà quindi una serie di esami volti a confermare il sospetto diagnostico formulato durante la visita clinica, tra cui spiccano per importanza:
- Titolazione degli anticorpi anti-RNP (anti-ribonucleoproteina): che risulteranno sempre estremamente elevati. È perciò un marker patognomonico (ovvero che permette di fare diagnosi)
- Titolazioni degli anticorpi anti-nucleo (ANA): che presenteranno un pattern di fluorescenza misto
- Fattore reumatoide: risulta positivo nel 50% dei casi
- Titolazione di anticorpi specifici per altre malattie autoimmuni: che risulteranno negativi. Ad esempio:
- Titolazione degli anticorpi anti-Smith
- Titolazione degli anticorpi anti-dsDNA
Posta con certezza la diagnosi di connettivite mista andrà presto valutata la presenza di danno d’organo, in particolare mediante verifica di un’eventuale ipertensione polmonare mediante ecocardiografia e test di funzione polmonare e, a seguire, la valutazione della funzione renale mediante valutazione della creatinina ed esame delle urine.
Possono inoltre essere richiesti ulteriori esami strumentali per valutare meglio lo stato di salute dei vari organi, come:
- Radiografia e TAC del torace per valutare l’apparato respiratorio
- Elettromiografia per caratterizzare il coinvolgimento muscolare
- Esofagogastroduodenoscopia (EGDS o gastroscopia) per valutare la motilità dell’esofago
- Capillaroscopia per valutare le alterazioni del microcircolo ed il Fenomeno di Raynaud
Cura
Il trattamento verrà stabilito sulla base della gravità delle manifestazioni cliniche e delle condizioni generali del paziente.
Nei casi di lieve entità può essere sufficiente un trattamento con antiinfiammatori non steroidei (FANS) ed antimalarici come l’idrossiclorochina o la clorochina.
Nei casi di entità moderata/grave è richiesta l’immunosoppressione del paziente mediante l’uso di farmaci corticosteroidei ad alte dosi (ad esempio prednisone) ed altri farmaci immunosoppressivi come methotrexate, azatioprina, micofenolato mofetile e farmaci biologici come Rituximab ed Etocilizumab. In questi pazienti è necessario avviare anche una terapia di profilassi per l’osteoporosi, il principale rischio associato all’assunzione cronica di corticosteroidi a lungo termine, e di profilassi per le infezioni opportunistiche, come ad esempio la polmonite da Pneumocystis jirovecii, a causa dell’indebolimento del sistema immunitario stesso.
Il fenomeno di Raynaud si controlla prevenendo l’esposizione al freddo, utilizzando guanti e calzature che tengano mani e piedi a temperature costanti ed evitando il fumo. Se ciò non bastasse si può ricorrere ad un farmaco vasodilatatore che appartiene al gruppo dei calcio antagonisti chiamato nifedipina. Nei casi critici, che sono però abbastanza rari, è richiesta la terapia infusiva con analoghi delle prostaglandine.
In ogni caso è consigliabile eseguire una visita di screening ogni anno per l’ipertensione polmonare (che rappresenta la prima causa di morte in questi pazienti) mediante test di funzione polmonare ed ecocardiografia.
A cura del Dr. Mirko Fortuna, medico chirurgo
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