Emofilia: sintomi, cause, e cura

Introduzione

Con il termine emofilia si fa riferimento ad un gruppo di patologie, genetiche o acquisite, che hanno in comune un difetto nella coagulazione del sangue.

  • In condizioni normali, in caso di fuoriuscita dai vasi sanguigni, il sangue forma un coagulo che riduce o blocca l’emorragia.
  • Nei pazienti emofilici la carenza di un fattore della coagulazione altera questo processo, causando una predisposizione più o meno importante ai sanguinamenti, a seconda della gravità della carenza del fattore.

La cause dell’emofilia possono essere genetiche o acquisite:

  • Le forme genetiche (ovvero presenti sin dalla nascita) più frequenti sono
    • l’emofilia A, associata ad una carenza del fattore VIII,
    • e l’emofilia B, legata a una carenza del fattore IX.
  • L’emofilia acquisita è invece una patologia autoimmune, in cui l’organismo produce autoanticorpi diretti, nella maggior parte dei casi, contro il fattore VIII o IX.

I sintomi che caratterizzano l’emofilia sono una diretta conseguenza della facilità di sanguinamento e pertanto può presentarsi con lividi, ematomi, sanguinamento eccessivo da tagli o ferite o dopo un intervento chirurgico, epistassi (sangue dal naso), sanguinamento dalle gengive dopo aver lavato i denti, sanguinamento insolito dopo iniezioni sottocute o intramuscolo, sangue nelle urine o nelle feci e flusso mestruale particolarmente abbondante e prolungato.

Cosa sono i fattori della coagulazione?

I fattori della coagulazione sono proteine che circolano nel sangue e che hanno la funzione di regolare, controllare ed intervenire in caso di sanguinamento; l’organismo umano possiede numerosi fattori di coagulazione che, in presenza ad esempio di una ferita, si attivano ed interagiscono per formare un coagulo di sangue arrestando l’emorragia. Il processo di coagulazione, da un punto di vista biochimico, è chiamato cascata della coagulazione.

Un’alterazione di uno qualsiasi dei fattori della coagulazione può contribuire a sviluppare disturbi nei fenomeni di riparazione, che possono agire in entrambi i sensi:

  • Emofilia, caratterizzata da difficoltà di coagulazione e tendenza al sanguinamento (oggetto di questo articolo);
  • Trombofilia, caratterizzata da un’eccessiva facilità alla coagulazione, con il rischio di sviluppare pericolosi coaguli in grado di ostruire i vasi sanguigni.

Cause

La causa dell’emofilia dipende dal tipo specifico di emofilia di cui si parla; se è vero che parlando genericamente di emofilia si fa comunemente riferimento alle forme di emofilia ereditaria di tipo A e B, è pur vero che queste non sono le uniche forme di emofilia esistenti.

Emofilia A

È la forma più comune di emofilia ereditaria, ovvero presente sin dalla nascita è causata da alterazioni del codice genetico (DNA).

È causata da mutazioni del gene F8 sul cromosoma X (Xp28), che codifica per il fattore VIII della coagulazione. Le mutazioni di questo gene determinano un deficit di fattore VIII circolante nel sangue, fondamentale per un corretta coagulazione del sangue.

L’emofilia A è una malattia ereditaria X-linked recessiva, questo vuol dire che per manifestarsi clinicamente la mutazione (l’errore genetico) dev’essere presente su entrambi i cromosomi X nel sesso femminile (ereditata da entrambi i genitori) o sull’unico cromosoma X del sesso maschile (ereditato dalla madre): per tale ragione l’emofilia A è una patologia più frequente nel sesso maschile. Le femmine che presentano la mutazione su solo uno dei due cromosomi X vengono definite portatrici sane, solitamente non manifestano sintomi della malattia o manifestano sintomi lievi, ma sono in grado di trasmettere il cromosoma con il gene mutato alla prole.

I caratteri X-linked sono in altre parole ereditati da madri portatrici sane o da un padre affetto da emofilia; ogni figlio nato da una madre portatrice ha quindi una probabilità del 50% di ereditare il cromosoma X che porta l’allele responsabile di malattia.

Emofilia B

Detta anche malattia di Christmas, è la seconda forma più comune di emofilia ereditaria ed è causata da mutazioni del gene F9 sul cromosoma X (Xp27), che codifica per il fattore IX della coagulazione, con un suo conseguente deficit nel sangue. Come l’emofilia A, anche l’emofilia B è malattia ereditaria X-linked recessiva e per tale ragione sarà più frequente nel sesso maschile.

Emofilia C

Detta anche sindrome di Rosenthal, è una malattia ereditaria dovuto a mutazioni del gene F11 sul cromosoma 4 (4q35), che provoca la riduzione fattore XI della coagulazione circolante. A differenza dell’emofilia A e B, l’emofilia C non è una malattia ereditaria X linked e pertanto presenta la medesima incidenza su entrambi i sessi. Questa forma è una malattia ereditaria autosomica recessiva, per tale ragione per manifestarsi clinicamente entrambi i cromosomi 4 di un individuo devono presentare mutazioni che alterano la produzione del fattore XI (si manifesta quando viene ereditata una forma mutata da ciascun genitore).

Paraemofilia

Detta anche Malattia di Owren, è una malattia ereditaria dovuta a mutazioni del gene F5 sul cromosoma 1 (q23), che provoca la riduzione fattore V della coagulazione circolante. Come l’emofilia C, è una malattia autosomica recessiva e presenta un’incidenza simile nei due sessi.

Emofilia acquisita

L’emofilia acquisita, ovvero sviluppata in un qualche momento dopo la nascita a causa di fattori esterni, è malattia rara, causata da un deficit acquisito (non preesistente o genetico) del Fattore VIII, più frequentemente, o del fattore IX, meno frequente.

L’emofilia acquisita è una patologia autoimmune, questo significa che il sistema immunitario dell’individuo riconosce il Fattore VIII/IX endogeno come estraneo e comincia a produrre degli autoanticorpi che ne aboliscono la funzione nell’ambito della coagulazione del sangue.

La comparsa del disturbo può essere più comunemente favorito dalla presenza di altre patologie autoimmuni, come ad esempio il Lupus Eritematoso Sistemico o la tiroidite autoimmune, o da patologie tumorali. Può inoltre anche essere causata dall’assunzione di alcuni farmaci o manifestarsi durante la gravidanza. In circa la metà dei casi, tuttavia, non è possibile risalire alla causa sottostante (emofilia acquisita idiopatica).

Sintomi

Lividi da emofilia

Shutterstock/Rattiya Thongdumhyu

I segni e i sintomi dell’emofilia sono correlati a una maggiore probabilità di sanguinamento, in relazione a una riduzione dei fattori della coagulazione in circolo.

La clinica varia però a seconda dei livelli dei fattori della coagulazione, questo significa che se il livello del fattore della coagulazione colpito fosse solo leggermente ridotto, potrebbero non esserci segni o sintomi di sanguinamento e/o comparire solo in seguito a un intervento chirurgico o ad un trauma importante. Se, invece, la carenza è grave, i segni o sintomi di sanguinamento potrebbero insorgere più facilmente, anche spontaneamente, senza un apparente motivo.

I più comuni segni e sintomi di sanguinamento da emofilia includono:

  • Lividi ed ematomi inspiegabili, talora numerosi e di grandi dimensioni, che possono provocare anche dolore
  • Sanguinamento eccessivo da tagli o ferite o dopo un intervento chirurgico
  • Sangue dal naso senza una causa nota
  • Sangue dalle gengive dopo aver lavato i denti
  • Sanguinamento insolito dopo iniezioni sottocute o intra-muscolo
  • Sangue nelle urine o nelle feci
  • Flusso mestruale particolarmente abbondante e prolungato (ipermenorrea e menorragia)
  • Dolore, gonfiore o oppressione alle articolazioni, dovuto a sanguinamenti intra-articolari
  • Nei neonati, irritabilità inspiegabile.

Complicazioni

I soggetti con diagnosi di emofilia, in particolar modo severa, quando il fattore della coagulazione interessato mostra livelli molto bassi in circolo, devono stare particolarmente attenti ad evitare traumi, che possono provocare complicanze gravi, talora anche fatali, tra cui:

  • Sanguinamenti cerebrali – possono presentarsi con mal di testa doloroso e prolungato, vomito improvviso, sonnolenza, visione doppia, improvvisa debolezza, convulsioni;
  • Emorragia interna profonde – il sanguinamento che si verifica nei muscoli profondi può provocare la compressione di organi interni o nervi e portare a diverse complicanze a seconda di dove si verifica. La compressione di un nervo può provocare alterazioni della sensibilità di una o più parti del corpo, la compressione di organi interni potrebbe ridurne la funzionalità.

Diagnosi

L’emofilia può essere sospettata in qualsiasi individuo con tendenza al sanguinamento, in particolar modo se spontaneo e frequente. L’emofilia ereditaria è più comune nei maschi perché i geni del fattore VIII e IX si trovano sul cromosoma X; vale la pena notare che, mentre una storia familiare positiva è di supporto alla diagnosi, una storia familiare negativa non può essere utilizzata come prova contro la diagnosi. Questo accade quando insorgono mutazioni de novo durante la gravidanza (mutazione spontanea), o, più frequentemente, quando in famiglia ci siano casi di portatori del gene mutato asintomatici (ad esempio perché il sesso femminile portatore della mutazione in uno solo dei due geni X solitamente non manifesta clinicamente segni o sintomi di sanguinamento, in quanto l’altro cromosoma, sano, è in grado di garantire una produzione del fattore di coagulazione sufficiente).

In caso di sospetta emofilia vengono in genere richiesti i comuni test laboratoristici per la valutazione della coagulazione del sangue, tra cui:

Nei casi più comuni di emofilia, causata da una riduzione ereditaria o non dei fattori VIII e IX, il tempo di tromboplastina parziale è prolungato (indice di una coagulazione alterata), ma tempo di protrombina e la conta piastrinica sono normali.

A questo punto, il medico può richiedere il dosaggio diretto dei fattori della coagulazione e test genetici (che generalmente non vengono richiesti prima, a meno ad esempio di sospetto motivato da una spiccata familiarità, in quanto molto costosi).

Risulta particolarmente importante la valutazione della quantità del fattore della coagulazione mancante, perché questo consente di stratificare l’emofilia in tre classi di rischio:

  • Lieve: quando la quantità di fattore della coagulazione è compresa tra il 5 e il 50% del normale. In questo caso la malattia non provoca particolari problemi, e può essere asintomatica o causare sanguinamenti maggiori solo in seguito a traumi maggiori o interventi chirurgici;
  • Moderata: quando le quantità di fattore della coagulazione è compresa tra l’1 e il 5% del normale. In questo caso il paziente manifesta, anche in presenza di un trauma di modesta entità, grandi ematomi e sanguinamenti prolungati.
  • Grave: quando la dose di fattore della coagulazione è meno dell’1% rispetto al normale. In questa forma, il paziente può andare incontro anche ad emorragie spontanee e apparentemente senza motivo. È la forma in cui più comunemente possono avvenire sanguinamenti fatali per il paziente, come emorragie cerebrali o emorragie interne

Cura

Il trattamento principale per l’emofilia ereditaria è la terapia sostitutiva. I concentrati del fattore VIII della coagulazione (per l’emofilia A) o del fattore IX della coagulazione (per l’emofilia B) vengono lentamente iniettati in una vena, contribuendo ad integrare il fattore di coagulazione mancante o basso.

I concentrati di fattori di coagulazione possono essere ottenuti dal sangue umano o essere fattori di coagulazione ricombinanti, ovvero prodotti artificialmente in laboratorio.

In base alla gravità dell’emofilia, il trattamento sostitutivo può essere praticato su base regolare per prevenire il sanguinamento (terapia preventiva o profilattica), oppure, può essere necessario solo per fermare l’emorragia quando questa si verifichi. In altri casi la somministrazione del fattore della coagulazione defettivo può essere effettuata solo prima di alcuni interventi chirurgici programmati.

Talvolta, la terapia sostitutiva può determinare la formazione di anticorpi contro il fattore della coagulazione. Gli anticorpi possono distruggere il fattore di coagulazione prima che abbia la possibilità di funzionare. Quando si sviluppano anticorpi, il medico può decidere se utilizzare dosi maggiori di fattore di coagulazione o provare diverse fonti di fattore di coagulazione. In alcuni casi, gli anticorpi scompaiono.

Altri trattamenti comprendono:

  • Desmopressina – aiuta a rilasciare il fattore VIII immagazzinato nei tessuti corporei.
  • Acido ε-amminocaproico – sostanza dotata di spiccata azione antifibrinolitica. L’azione antiemorragica è essenzialmente dovuta ad una inibizione degli attivatori del plasminogeno. In questo modo il coagulo di sangue viene degradato più lentamente

Nel caso dell’emofilia acquisita invece, la cura definitiva si ottiene eliminando gli autoanticorpi inibitori. Per questo, la terapia si avvale di farmaci immunosoppressori, in grado di abolire la risposta del sistema immunitario contro il FVIII/IX. Tra questi, i farmaci più utilizzati sono il cortisone e la ciclofosfamide.

La scelta del trattamento più adeguato è quindi estremamente complesso e necessita sempre di centri specializzati per la cura dell’emofilia.

 

A cura del Dr. Alberto Carturan, medico chirurgo

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Importante

Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

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