HPV virus (papilloma) nella donna: test, sintomi e cura

• Introduzione
• HPV Virus
• Contagio e trasmissione
• Sintomi
• Diagnosi
• Cura e rimedi
• Vaccino e prevenzione

Introduzione

L’HPV (Human Papillomavirus) è un virus caratterizzato da una significativa diffusione nella popolazione generale; ne esistono numerosi genotipi (virus appartenenti alla stessa famiglia, ma con un corredo genetico leggermente differente), ciascuno dei quali responsabile di differenti quadri clinici, tra cui:

• verruche comuni,
• condilomi (lesioni rilevate) laringei, del cavo orale e genitali,
• tumori del cavo orale e/o della laringe.

L’HPV è tuttavia sicuramente più conosciuto per la sua azione a livello dell’apparato genitale femminile e maschile, dove può essere responsabile dell’insorgenza di:

• condilomi anogenitali, nell’uomo e nella donna,
• lesioni preneoplastiche (che hanno capacità di trasformarsi in lesioni neoplastiche) nell’apparato genitale femminile,
• lesioni neoplastiche nell’apparato genitale femminile (tipicamente il tumore al collo dell’utero, ma non solo) e maschile (più raramente).

L’HPV è un virus estremamente importante nella pratica clinica ginecologica, poiché:

• è il virus a trasmissione sessuale più frequente in assoluto a livello mondiale, ma soprattutto nei Paesi in via di sviluppo (più frequente dell’herpes genitale);
• l’infezione solitamente decorre in maniera del tutto asintomatica con regressione spontanea nella donna; può essere diagnosticata in maniera occasionale (con l’esecuzione di un pap-test di controllo), oppure può non essere mai diagnosticata per tutta la vita e non dare alcuna mostra di sé;
• può essere responsabile dell’insorgenza di lesioni anogenitali (condilomi), solitamente multiple e con decorso recidivante, non pericolose, ma altamente infettive, che possono dare una sintomatologia spiacevole, o essere motivo di disagio;
• può essere responsabile dell’insorgenza di lesioni preneoplastiche soprattutto a livello della cervice uterina (parte inferiore dell’utero), ma anche a livello vaginale e vulvare, che possono con gli anni trasformarsi in un carcinoma invasivo;
• può essere responsabile del carcinoma invasivo della cervice, correlato nella quasi la totalità dei casi all’HPV; a livello mondiale è la neoplasia ginecologica più frequente nella donna, nei Paesi industrializzati invece è seconda per frequenza dopo il carcinoma del corpo uterino;
• le lesioni preneoplastiche sostenute dall’HPV impiegano decine d’anni per trasformarsi in neoplasie invasive, pertanto la diagnosi precoce con test di screening ed il trattamento immediato sono fondamentali per evitarne la progressione e quindi abbattere, o contenere la mortalità per carcinoma della cervice uterina;
• negli ultimi anni, nei Paesi industrializzati, la percentuali di infezione da HPV nelle donne fertili sessualmente attive sono grossomodo stabili, mentre si è ridotta drasticamente la percentuale di carcinomi invasivi della cervice uterina, grazie alla diffusione di massa dello screening per l’HPV in tutte le donne fertili, sessualmente attive.

HPV Virus

Microbiologia

L’HPV è un piccolo virus con genoma a DNA, definito “epiteliotropo” perché cresce e ha affinità per gli epiteli pavimentosi stratificati (strati di rivestimento della pelle e delle mucose, come la vagina, la cervice). Questi virus penetrano nelle cellule epiteliali e qui si riproducono (replicano il proprio DNA all’interno della cellula ospite), apportando piccole modifiche cellulari (le cellule ospiti acquisiscono inclusioni e si definiscono coilociti).

Esistono centinaia di genotipi individuati in natura e circa 200 di questi hanno affinità per le mucose della vagina e della cervice uterina. Non tutti i genotipi sono importanti dal punto di vista clinico, perché la gran parte di questi danno luogo ad infezioni asintomatiche e passeggere. In base al genotipo sono classificati in:

• genotipi a basso rischio (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54,61, 70, 72, 81): sono responsabili prevalentemente dei condilomi, oppure di lesioni preneoplastiche di basso grado (che il più delle volte regrediscono spontaneamente, senza trasformarsi in neoplasie);
• genotipi ad alto rischio (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82): sono responsabili dell’insorgenza di lesioni prenoeplastiche di alto grado (che evolvono verso neoplasie invasive, ma possono anche regredire spontaneamente).

Epidemiologia

L’HPV è l’infezione sessualmente trasmissibile più diffusa in assoluto. Si stima che il 75% delle donne sessualmente attive acquisisca almeno una volta nella vita l’HPV.

I picchi di incidenza maggiore si registrano tra i 20 e i 25 anni e i virus maggiormente implicati sono prevalentemente quelli ad alto rischio, ma acquisire l’infezione non significa automaticamente sviluppare sintomi clinicamente rilevabili (condilomi, lesioni preneoplastiche, o neoplasie invasive), che si sviluppano invece solo in una minoranza di casi; nelle restanti pazienti l’infezione decorre in modo asintomatico, regredendo spontaneamente senza manifestazioni rilevabili (solo se la donna esegue un pap-test o HPV-DNA test nel momento in cui ha l’infezione può essere consapevole di avere un’infezione attiva, altrimenti potrebbe non scoprirlo mai, poiché successivi pap-test possono risultare normali).

Contagio e trasmissione

L’infezione da HPV viene trasmessa attraverso i rapporti sessuali, attraverso microtraumi che si realizzano durante l’atto e che favoriscono l’ingresso dei virus nell’epitelio della cervice uterina o della vagina.

Il contagio può avvenire attraverso rapporti sessuali

• vaginali,
• anali
• orali (meno frequentemente)

con un soggetto portatore del virus di entrambi i sessi, che può avere:

• un’infezione asintomatica (il virus si annida nell’epitelio dell’apparato genitale femminile o maschile e può essere trasmesso con il contatto dei genitali),
• condilomi clinicamente evidenti (più raramente).

Chiunque sia sessualmente attivo può venire contagiato dall’HPV, anche se ha avuto rapporti sessuali con un unico partner; è possibile inoltre svilupparne i sintomi a distanza di anni, rendendo difficile o impossibile risalire alla data e al partner responsabile del contagio.

Fattori di rischio

Tra i principali fattori di rischio che predispongono al contagio con il papilloma virus ricordiamo:

• età precoce del primo rapporto sessuale (non necessariamente rapporti vaginali completi, ma anche il contatto esterno dei genitali può favorire l’infezione),
• promiscuità sessuale,
• mancato utilizzo del preservativo: il preservativo è un valido sistema di difesa per tutte le infezioni sessualmente trasmissibili, ma l’HPV la sua efficacia è minore in quanto il virus alberga anche in regioni che non sono completamente coperte dal dispositivo (per esempio la base dell’asta del pene, il pube, lo scroto);
• partner ad alto rischio (sessualmente promiscuo, non circonciso, con abitudini igieniche insufficienti).

Tra i cofattori di progressione, ossia elementi che facilitano la trasformazione delle lesioni preneoplastiche a lesioni neoplastiche ricordiamo:

• virus ad alto rischio (16, 18),
• infezioni concomitanti (HIV, Herpes, Chlamidya, Mycoplasma),
• malattia infiammatoria pelvica,
• fumo,
• deficit immunologici,
• fattori genetici predisponenti,
• uso di anticoncezionali orali (pillola).

Sintomi

Infezione asintomatica

È l’eventualità più frequente. Il virus penetra nell’epitelio squamoso della cervice, della vagina o della vulva e comincia a replicarsi, ma senza dare manifestazioni clinicamente visibili né sintomi rilevanti. L’infezione può persistere per un tempo variabile, talvolta anche anni, ma solitamente regredisce senza lasciare esiti, perché il sistema immunitario della paziente blocca la replicazione ed elimina il virus.

Condilomi

I condilomi si presentano come lesioni piccole, multiple, rilevate, spesso appuntite (condilomi acuminati), dello stesso colore della cute (se insorgono sulla vulva) o della mucosa (se insorgono a livello vaginale o cervicale), con superficie moriforme o a cavolfiore. Sono altamente contagiosi e si presentano sia nell’uomo (sul pene, scroto, regione anale), che nella donna (vulva, vagina, cervice, regione anale). Solitamente non sono dolenti, ma possono dare prurito. Possono regredire spontaneamente e spesso tendono alla recidiva.

Gli agenti eziologici principali sono il 6 e l’11.

Lesioni preneoplastiche

Il virus può penetrare nella cellula e quindi integrare il proprio genoma con quello della cellula ospite, modificando l’espressione genica e il ciclo cellulare, favorendo la comparsa di lesioni preneoplastiche. Le cellule modificano parzialmente il loro aspetto, si instaura cioè la displasia, che può essere:

• basso grado: solo poche cellule sono parzialmente modificate, con tendenza a regredire spontaneamente e la capacità di progressione in senso neoplastico è minima;
• grado moderato: le cellule sono maggiormente modificate e sono più numerose, tendono a regredire spontaneamente con una frequenza minore e la progressione verso lesioni neoplastiche è leggermente maggiore;
• alto grado: le cellule sono completamente atipiche e raramente possono regredire spontaneamente, la probabilità di progressione è molto più elevata.

Le lesioni preneoplastiche possono essere diagnosticate solo con esami mirati, poiché clinicamente prive di sintomi. Le lesioni di alto grado si riscontrano solo in una minore percentuale di pazienti e comunque la progressione verso forme neoplastiche è molto lenta (decine d’anni), per questo lo screening riveste una notevole importanza; una volta rimossa l’area di displasia la paziente ha un rischio di sviluppare una neoplasia identico a quello della popolazione generale.

Neoplasia invasiva

L’HPV può essere causa di tumori che colpiscono

• ano,
• orofaringe (gola),
• collo dell’utero (nella donna),
• pene (nell’uomo).

In questo caso l’infezione è progredita fino a causare la formazione di un tumore; le modifiche cellulari non sono più confinate solo all’epitelio, ma si estendono in profondità, a dare origine a masse di dimensione più o meno elevata a seconda dello stadio della neoplasia. Queste lesioni possono essere asintomatiche (negli stadi iniziali) oppure causare dolore, soprattutto durante il coito (dispareunia), o sanguinamento.

Diagnosi

La diagnosi nel caso di condilomi è clinica, cioè avviene visivamente, mentre per le altre manifestazioni dell’infezione da HPV è necessario sottoporsi ad alcune indagini.

Gli esami possono essere:

• di screening (pap-test e HPV-DNA test): individuano un’eventuale infezione; la positività dei test di screening non implica necessariamente la presenza di una neoplasia o di lesioni preneoplastiche che evolveranno necessariamente in neoplasie. Considerata l’efficacia dei test di screening, questi solitamente vengono offerti gratuitamente dal SSN, a seconda delle regioni, a tutte le donne con età compresa tra i 25 e i 64 anni, con test da eseguire a distanza di 3 anni;
• diagnostici (colposcopia): serve per individuare in maniera certa le lesioni indotte dall’HPV e per valutarne l’estensione.

Pap-test

Il PAP-test è l’indagine più conosciuta e più diffusa; si tratta di un esame citologico (perché studia le cellule esfoliate dalla cervice).

Per l’esecuzione dell’esame è necessaria:

• l’assenza di mestruazioni in corso,
• l’astensione da rapporti sessuali nelle 24-48 ore precedenti,
• l’astensione dall’utilizzo di ovuli o creme vaginali nelle 24-48 ore precedenti, nonché detergenti vaginali.

L’esecuzione del test avviene in questo modo:

1. la donna si distenda su un lettino, in posizione ginecologica;
2. si inserisce uno strumento (speculum) per via vaginale;
3. si inserisce un tampone in vagina, per prelevare un campione di cellule da 3 regioni (dalla cervice uterina interna, dalla cervice uterina esterna e dal fondo della vagina);
4. il tampone viene strisciato su un vetrino, oppure inserito in mezzo liquido, affinché le cellule possano essere studiate al microscopio e per verificare la presenza dia anomalie indicative della presenza del virus.

L’esame dura pochi minuti ed è eseguito dal ginecologo o da personale qualificato, non richiede l’uso di anestetici perché la procedura non è dolorosa (è possibile che possa essere percepito solo un certo fastidio durante l’inserimento del tampone).

Al termine della procedura la donna può alzarsi e continuare a svolgere qualsiasi attività, anche se nei giorni successivi è possibile che si abbia una modesta perdita di sangue per via vaginale.

Questo test ha una sensibilità per la ricerca di anomalie dell’80% e una specificità del 99%.

Interpretazione del test

Le possibili anomalie che possono essere individuate con il pap-test sono numerose e ci si basa sulla classificazione di Bethesda:

Negativo	Nessuna lesione
ASC-US	Cellule squamose atipiche di significato non determinato
ASC-H	Cellule squamose atipiche, non si esclude HSIL
LSIL	Lesione squamosa intraepiteliale di basso grado (displasia lieve)
HSIL	Lesione squamosa intraepiteliale di alto grado (displasia moderata/grave)
SCC	Carcinoma a cellule squamose
AGC	Cellule ghiandolari atipiche
AGC-neoplastic	Cellule ghiandolari atipiche, sospette per AIS
AIS	Adenocarcinoma in situ

Le più importanti nella pratica clinica, perché più frequenti sono LSIL e HSIL. Le LSIL hanno più probabilità di regredire spontaneamente, mentre le HSIL regrediscono più raramente.

Le infezioni possono essere recidivanti, pertanto se un pap-test dovesse risultare negativo, non implica necessariamente che anche gli altri test saranno altrettanto negativi; invece un pap-test positivo in un momento, può negativizzarsi in futuro (espressione della regressione spontanea della infezione). La positività di un test di screening non implica necessariamente una patologia, ma è necessario eseguire esami diagnostici più approfonditi (colposcopia).

HPV-DNA test

Si tratta di un esame che ha acquisito sempre maggior rilevanza negli ultimi anni, tanto da sostituire progressivamente il pap-test per alcune fasce della popolazione femminile; se il pap-test si basa sullo studio delle anomalie delle cellule cervicale, che sono indicative di infezione da HPV, questo test ha come obiettivo quello di ricercare il genoma virale, senza studiare al microscopio le cellule cervicali, aumentando quindi la sensibilità del risultato (è cioè possibile rilevare infezioni che sarebbero passate inosservate al pap-test).

La modalità di esecuzione per la donna è lo stesso, ma si usa una tecnica di laboratorio differente che consente di individuare il genoma virale. Un ulteriore vantaggio di questo test è che consente di individuare il genotipo infettante:

• se il virus appartiene al gruppo dei virus a basso rischio, l’infezione molto probabilmente regredirà spontaneamente;
• se il virus appartiene al gruppo ad alto rischio, è più alta la probabilità che ci possa essere un’evoluzione, pertanto ci deve essere un follow-up più rigido.

Colposcopia

È un esame che consente di visualizzare in maniera diretta la cervice, con una lente di ingrandimento, e di effettuare biopsie per individuare anomalie che possano essere indicative di un danno cervicale indotto dall’HPV.

Questo esame deve essere eseguito quando i test di screening indicano la presenza di un’infezione da parte di un virus ad alto grado, oppure in presenza di anomalie cellulari. Il test viene eseguito con la paziente distesa in posizione ginecologica, quindi si inerisce uno strumento (colposcopio) che consente di visionare la vagina e la cervice. Le zone sospette possono essere visionate ad occhio nudo, perché assumono un aspetto caratteristico, oppure si possono usare alcune sostanze per colorare la cervice, per esempio con acido acetico, le lesioni appaiono bianche, con soluzione di lugol non si colorano. Le alterazioni osservate al microscopio su prelievo bioptico durante colposcopia vengono così classificate:

• CIN 1: neoplasia intraepiteliale cervicale grado 1(displasia lieve, spesso, ma non sempre corrisponde a LSIL dell’esame citologico);
• CIN 2: neoplasia intraepiteliale cervicale grado 2 (displasia moderata, spesso, ma non sempre corrisponde a HSIL dell’esame citologico);
• CIN 3: neoplasia intraepiteliale cervicale grado 3 (displasia moderata, spesso, ma non sempre corrisponde a HSIL dell’esame citologico).

Algoritmo diagnostico (valido per donne in età fertile con partner fisso)

1. Primo pap-test 3 anni dopo il coito, oppure a 25 anni nelle donne sessualmente attive
2. Dopo il primo pap-test: pap-test annuale (per i 2 anni consecutivi)
3. Dopo 3 pap-test negativi: pap-test ogni 3 anni (fino ai 30 anni)
4. A 30 anni inizio HPV-DNA test:

Pap-test	HPV-DNA test	Cosa fare
–	–	Pap-test e HPV-DNA ogni 5 anni
+	–	Colposcopia
–	+ (16,18)	Colposcopia
–	+ (altri)	Pap-test e HPV-DNA test ogni anno

Cura e rimedi

I condilomi regrediscono spontaneamente, ma

• possono richiedere diversi mesi/anni,
• tendono a ripresentarsi,
• creano problemi estetici,
• possono causare fastidio e bruciore.

Per queste ragioni, oltre che per ridurre il rischio di trasmissione al partner, in genere si preferisce procedere alla loro asportazione attraverso

• trattamenti topici:
  • soluzioni di podofillotossina,
  • imiquimod,
• trattamenti ambulatoriali:
  • crioterapia,
  • elettrocoagulazione,
  • asportazione chirurgica,
  • laserterapia.

Per quanto riguarda la cura delle lesioni preneoplastiche il trattamento può essere:

• conservativo: si esegue solo un follow-up con pap-test più ravvicinati;
• escissionale: si procede alla rimozione della sola area preneoplastica, con un intervento microinvasivo, eseguito per via colposcopia, senza eseguire incisioni sull’addome, preservando l’utero e quindi la fertilità (conizzazione a radiofrequenza con ansa termica, o con laser).

Lesione pap-test	Colposcopia	Trattamento
LSIL	CIN 1	Pap-test a 6 mesi
LSIL	CIN 2/3 (raro)	Conizzazione
HSIL	CIN 1	Conizzazione/ Pap-test a 3 mesi
HSIL	CIN 2/3	Conizzazione

Eseguita la conizzazione, il materiale prelevato viene studiato al microscopio: se si dovesse individuare la presenza di una neoplasia invasiva (carcinoma cervicale), allora si dovrà effettuare un intervento chirurgico di asportazione dell’utero.

Vaccino e prevenzione

Considerata la sua diffusione e le ripercussioni cliniche, è molto importante attuare precauzioni per evitare di contrarre l’infezione:

• vaccino (è la metodica in assoluto più efficace),
• evitare la promiscuità sessuale,
• avere partner monogami,
• utilizzare il preservativo,
• non fumare.

Inoltre, per evitare la progressione dell’infezione verso forme tumorali, è importante sottoporsi agli screening regolarmente secondo l’algoritmo proposto.

Vaccinazione

La vaccinazione è il metodo più efficace per proteggersi dall’infezione da HPV e quindi dal carcinoma cervicale, tuttavia la protezione offerta non è totale; sebbene i due genotipi più implicati nella cancerogenesi siano il 16 ed il 18, anche altri genotipi possono, raramente, essere coinvolti.

Esistono 2 tipi di vaccini in commercio:

• Gardasil 9®: nella sua formulazione più recente copre da 9 ceppi, proteggendo non solo dal il carcinoma, ma anche dai condilomi; è somministrato a seconda dei casi in 2 o 3 dosi;
• Cervarix®: copre solo 2 ceppi (16, 18), non proteggendo dai condilomi; è somministrato in 3 dosi (la seconda a distanza di 1 mese, la terza a distanza di 6 mesi dalla prima).

Il vaccino è estremamente sicuro: non vengono iniettati virus attenuati, ma solo frazioni innocue del genoma virale.

Dopo la vaccinazione è possibile sviluppare lievi reazioni sistemiche (febbriciattola, mal di testa, capogiro, …), ma le più diffuse sono solo le razioni locali (dolore e rossore al braccio).

Affinché il vaccino possa essere efficace deve essere somministrato prima di entrare a contatto con il virus, cioè prima dei rapporti sessuali, per questo l’età ideale è nelle bambine intorno ai 12 anni, età alla quale il vaccino è offerto gratuitamente.

Il vaccino può anche essere somministrato dopo i 12 anni, preferibilmente prima di aver avuto rapporti sessuali; se praticato dopo aver avuto rapporti sessuali (alcune regioni lo offrono gratuitamente fino ai 25 anni), i tassi di successo sono inferiori, ma il rapporto rischio-beneficio rimane sostanzialmente favorevole.

Negli ultimi anni l’offerta della vaccinazione si sta allargando anche ai maschi, prima dei rapporti sessuali; l’obiettivo è quello di proteggerli dai condilomi, ma soprattutto evitare che l’uomo possa poi trasmettere il virus alla donna, con l’idea di abolire, o quantomeno contenere la circolazione di questo virus.

L’esecuzione del vaccino non esime dall’eseguire lo screening con pap-test o HPV-DNA test secondo il programma convalidato.

 

A cura della dott.ssa Caporusso Mariangela, medico chirurgo

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