Introduzione
L’ipertermia maligna è una condizione di aumento della temperatura corporea dell’uomo così spiccata da poter diventare letale.
È una condizione clinica molto rara causata da una predisposizione genetica dell’individuo dovuta alla mutazione di un gene nel cromosoma 19, che interessa 1 soggetto su 3000; l’aumento è innescato dall’assunzione di un miorilassante (tipicamente la succinilcolina) ed un anestetico inalatorio come i gas alogenati (ad esempio alotano, isoflurano, sevoflurano, desflurano, enflurano), ovvero farmaci utilizzati solitamente per l’anestesia generale. Insorge quindi generalmente durante un’operazione chirurgica o nelle ore immediatamente successive alla stessa (la probabilità che si manifesti varia da 1 su 5000 a 1 su 50-100000 casi di anestesia totale).
La condizione può anche svilupparsi, sebbene molto raramente, in conseguenza ad eccessivi sforzi fisici e all’esposizione ad importanti fonti di calore.
L’ipertermia maligna può essere letale a causa dell’aumento del metabolismo ossidativo del tessuto muscolare che impedisce la normale produzione di ossigeno e lo smaltimento di anidride carbonica, conducendo ad un collasso cardiocircolatorio che può provocare il decesso del soggetto.
La sintomatologia comprende l’innalzamento della temperatura corporea, spasmi muscolari e tachicardia (aumento della velocità del battito cardiaco).
Poiché è relativamente complesso prevedere in anticipo il possibile sviluppo di ipertermia maligna, la diagnosi avviene in genere in tempo reale durante la manifestazione sintomatologica, quindi in condizioni di emergenza; l’esame che potrebbe fornire informazioni circa la predisposizione del soggetto è una biopsia muscolare che, anche per la sua invasività, non può essere prescritto in forma di screening. È invece necessario che i soggetti che abbiano avuto casi di familiarità con l’ipertermia maligna lo comunichino durante la visita anestesiologica.
L’ipertermia maligna viene trattata con l’ausilio del dantrolene sodico, un rilassante muscolare, parallelamente all’immediata interruzione della somministrazione dei farmaci che hanno prodotto l’ipertermia (quando possibile, tenuto conto che il paziente potrebbe essere nel mezzo di un intervento chirurgico).
Causa
L’ipertermia maligna è una condizione farmaco-genetica e dunque, affinché si manifesti, è necessario che si trovino in concomitanza più fattori, farmacologici ed ereditari:
- Mutazioni genetiche che rendono il soggetto predisposto alla sindrome
- Somministrazione di farmaci utilizzati durante le anestesie generali:
- Gas alogenati (quali gas anestetici volatili come alotano, isoflurano, sevoflurano, desflurano, enflurano)
- Un bloccante neuromuscolare depolarizzante, tipicamente la succinilcolina
Ereditarietà e trasmissione
L’ipertermia maligna è causata da mutazioni genetiche e sembra essere correlata ad alcune miopatie (malattie che danneggiano i muscoli volontari) congenite (presenti sin dalla nascita) che riguardano difetti del muscolo scheletrico conseguenti ad un’anomalia localizzata nel cromosoma 19. Nello specifico, le anomalie del gene RYR-1 che codifica per il recettore della rianodina, sono responsabili dell’insorgenza della condizione di ipertermia maligna nella stragrande maggioranza dei casi.
È stata inoltre osservata implicazione del gene CACNA1S, localizzato sul cromosoma 1 e codificante per una proteina che interagisce con RYR1, sebbene in casi più rari.
L’ipertermia maligna si trasmette in maniera ereditaria in modalità autosomica dominante, per cui è molto probabile che venga trasmessa da genitore a figlio, in maniera indipendente dal sesso.
Sintomi
La manifestazione sintomatologia dell’ipertermia maligna può avvenire in concomitanza all’operazione chirurgica che ha richiesto l’utilizzo dei farmaci utilizzati per l’anestesia generale o nelle prime ore successive all’intervento. I sintomi comprendono:
- Innalzamento della temperatura corporea fino ai 45° (tipicamente pari o superiore ai 40° C)
- Ipercapnia (aumento dell’anidride carbonica nel sangue)
- Iperkaliemia (aumento dei livelli di potassio nel sangue)
- Ipocalcemia (diminuzione dei livelli di calcio nel sangue)
- Ipossiemia (diminuzione dei livelli di ossigeno nel sangue)
- Rigidità muscolare e spasmi muscolari
- Coagulazione intravascolare disseminata (condizione caratterizzata da un diffuso sviluppo di piccoli coaguli nel torrente circolatorio)
- Tachicardia e palpitazioni
- Aritmie (alterazioni del ritmo cardiaco)
- Tachipnea (aumento della frequenza respiratoria)
- Rabdomiolisi (danni al muscolo scheletrico)
- Sangue nelle urine
Complicazioni
Se l’ipertermia maligna non viene tempestivamente riconosciuta e trattata, può rapidamente condurre allo sviluppo di condizioni severe e potenzialmente letali:
- Insufficienza renale
- Acidosi respiratoria e metabolica
- Insufficienza respiratoria
- Alterazioni della coagulazione
- Ischemia cerebrale
- Arresto cardiaco
Diagnosi
È pressoché impossibile formulare la diagnosi prima che la sintomatologia si manifesti durante o dopo l’utilizzo dei farmaci per l’anestesia, dunque non è possibile prevenire l’insorgenza dell’ipertermia maligna; è quindi senza dubbio necessario che il paziente, se a conoscenza di episodi familiari della sindrome, lo comunichi al medico, specialmente in concomitanza di un’imminente anestesia generale.
Molto raramente la diagnosi può precorrere l’operazione se nel paziente vengono osservati alcuni particolari segni che possono allarmare il medico nei confronti della possibilità di una predisposizione genetica:
- Scarsa resistenza e facile faticabilità muscolare allo sforzo
- Facili crampi e dolori dei muscoli
- Familiarità per ipertermia maligna
- Altre malattie neuromuscolari
- Alti livelli di creatinchinasi (CK) nel sangue
Per quanto riguarda la conferma diagnostica, il test attualmente utilizzato per verificare la possibile mutazione del gene è la biopsia muscolare che permette di valutare la reazione del muscolo quando questo viene sottoposto ad alotano e caffeina: se le sostanze fanno contrarre il muscolo, il soggetto si ritiene suscettibile e a rischio.
Alla diagnosi va fatta susseguire un’indagine con possibili patologie in comorbilità, data la forte correlazione tra ipertermia maligna e la presenza di patologie che presentano la medesima mutazioni a carico del gene RYR1:
- miopatia congenita central core
- malattia multi-minicore
La diagnosi differenziale dev’essere posta con sepsi perioperatoria la quale, però, solo raramente si presente subito successivamente alla somministrazione degli anestetici volatili.
Cura
Il trattamento dell’ipertermia maligna quando questa si manifesta in forma acuta a causa della somministrazione di determinati farmaci, richiede il tempestivo intervento del medico anestesista:
- Riconoscimento della sintomatologia e nell’interruzione del farmaco che l’ha provocata.
- Somministrazione per endovena di dantrolene sodico, un rilassante muscolare specificatamente utilizzato nei casi di ipertermia maligna.
- Somministrazione di ossigeno per favorire lo smaltimento dei farmaci.
- Viene facilitato l’abbassamento della temperatura del soggetto tramite l’utilizzo di fluidi freddi e impacchi di ghiaccio, al fine di evitare le possibili conseguenze al sistema nervoso centrale.
Il successo dell’intervento dipende dalla tempestività del riconoscimento dei sintomi e dell’attuazione delle misure contenitive; purtroppo in alcuni casi, nonostante un immediato intervento, la probabilità che l’ipertermia maligna sia letale rimane elevata.
Prevenzione
La prevenzione dell’insorgenza dell’ipertermia maligna non è facile; la biopsia muscolare è un intervento che può essere riservato esclusivamente ai soggetti che si sospetta abbiano più probabilità di essere a rischio, a causa della familiarità o della presenza di altre patologie che presentano la medesima mutazione genetica.
I livelli elevati di creatinchinasi potrebbero essere un segno di allarme ma, da soli, non bastano a formulare una diagnosi.
Per quanto possibile l’anestesia loco-regionale (spinale o epidurale) dev’essere preferita all’anestesia generale.
Nei casi in cui l’operazione in anestesia generale non possa essere evitata per il soggetto ritenuto a rischio è importante che:
- il dantrolene sia immediatamente disponibile.
- vengano preferiti i bloccanti muscolari non depolarizzanti e venga evitata la succinilcolina,
- vengano evitati i gas alogenati implicati nell’ipertermia maligna.
A cura del Dr. Enrico Varriale, medico chirurgo
Fonti e bibliografia
- Rosenberg, H., Pollock, N., Schiemann, A., Bulger, T., & Stowell, K. (2015). Malignant hyperthermia: a review. Orphanet journal of rare diseases, 10(1), 1-19.
- MSD
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