Malattia di Charcot-Marie-Tooth: cause, sintomi e terapie

Introduzione
Cause
Sintomi
Complicazioni
Diagnosi
Cura
Fonti e bibliografia

Introduzione

La malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) comprende in realtà un gruppo di condizioni ereditarie, accomunate da un progressivo danno ai nervi periferici; è anche nota come neuropatia sensitivo-motoria ereditaria.

I nervi periferici sono quelli che si trovano al di fuori del sistema nervoso centrale, che comprende cervello e midollo spinale (racchiuso e protetto dalla colonna vertebrale); i nervi periferici controllano i muscoli e trasmettono informazioni sensoriali, come il senso del tatto, dagli arti al cervello.

Le persone affette da questa sindrome sviluppano un progressivo danno a questi nervi, che si manifesta con i seguenti sintomi:

debolezza muscolare avvertita a livello di piedi, caviglie, gambe e mani
andatura goffa
piedi molto arcuati o molto piatti
intorpidimento ai piedi, alle braccia e alle mani
disturbi sensoriali.

I sintomi della malattia di Charcot-Marie-Tooth esordiscono in genere tra i 5 e i 15 anni, anche se talvolta non si sviluppano fino alla mezza età o addirittura più tardi.

La malattia di Charcot-Marie-Tooth è purtroppo una condizione progressiva, questo significa che i sintomi peggiorano lentamente, rendendo le attività quotidiane sempre più difficili. Avendo natura genetico-ereditaria non è purtroppo possibile, ad oggi, guarire dalla condizione, la terapia si concentra quindi su una combinazione variabile di approcci (stile di vita, farmaci ed eventualmente chirurgia) per rallentare e ridurre gli effetti della sindrome.

Cause

Richiami di anatomia e fisiologia

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I nervi periferici costituiscono una fitta rete in grado di trasmettere impulsi tra sistema nervoso (in ultimo il cervello) e il resto del corpo, in entrambi i sensi:

movimento (dal cervello agli arti)
sensazioni (dagli arti al cervello).

Un nervo periferico può essere immaginato come un cavo elettrico ed è composto da 2 parti:

l’assone, che fisicamente si occupa della trasmissione del messaggio in forma di impulso elettrico
la guaina mielinica, che avvolge l’assone per proteggerlo e garantire che il segnale elettrico non venga interrotto.

La malattia di Charcot-Marie-Tooth è causata da mutazioni genetiche (difetti) nei geni che danneggiano i nervi periferici.

I danni ai nervi periferici che peggiorano nel tempo possono provocare alterazione o perdita di sensibilità e deperimento (atrofia) dei muscoli dei piedi, delle gambe e delle mani.

Le diverse forme della sindrome

Esistono diversi tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth, che si differenziano essenzialmente per i loro effetti sulle cellule nervose e per le modalità di trasmissione ereditaria.

Il tipo 1 (CMT1) è caratterizzato da anomalie della mielina, la sostanza grassa che ricopre le cellule nervose (guaina mielinica), le protegge e aiuta a trasmettere gli impulsi nervosi. Queste anomalie rallentano la trasmissione degli impulsi nervosi e possono influire sulla salute della fibra nervosa.
Il tipo 2 (CMT2) è caratterizzato da anomalie nell’assone, il cavo elettrico che si estende dal corpo di una cellula nervosa fino a raggiungere i muscoli o gli organi di senso. Queste anomalie riducono la forza dell’impulso nervoso. Le persone con CMT2 possono sviluppare la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una condizione caratterizzata da progressiva debolezza muscolare, perdita di massa muscolare e incapacità di controllare il movimento.
Nelle forme di malattia di Charcot-Marie-Tooth classificate come di tipo intermedio, gli impulsi nervosi sono sia rallentati che ridotti di forza, probabilmente a causa di anomalie che riguardano sia la mielina che gli assoni.
Il tipo 4 (CMT4) si distingue dalle altre forme per il suo modello di ereditarietà e può interessare gli assoni o la mielina.
La malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo X (CMTX) è infine causata da mutazioni nei geni sul cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali.

All’interno dei vari tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth, i sottotipi (come CMT1A, CMT1B, CMT2A, CMT4A e CMTX1) indicano diverse cause genetiche.

La malattia di Charcot-Marie-Tooth può essere causata da mutazioni in molti geni diversi, geni che forniscono istruzioni per la produzione delle proteine coinvolte nella funzione dei nervi periferici di piedi, gambe e mani. Le mutazioni genetiche compromettono la funzione delle proteine in modi che non sono ancora completamente compresi, ma l’ipotesi più condivisa è che spesso interferiscano con gli assoni, che trasmettono gli impulsi nervosi, o influenzando le cellule specializzate che producono la mielina.

Nella maggior parte dei pazienti sono i nervi più lunghi, quelli responsabili della trasmissione degli impulsi alle appendici del corpo, che hanno maggiori probabilità di essere colpiti; la conseguenza è che le cellule nervose periferiche perdono lentamente la capacità di stimolare i muscoli dei piedi, delle gambe e infine delle mani, oltre che di trasmettere in senso inverso i segnali sensoriali da queste stesse appendici al cervello.

Diverse mutazioni all’interno di un singolo gene possono causare segni e sintomi di diversa gravità o portare a diversi tipi di malattia di Charcot-Marie-Tooth.

Trasmissione genetica

Non esiste un unico genere responsabile delle diverse sindromi, le varie forme sono invece causate da differenti mutazioni genetiche il cui modello di ereditarietà è sua volta variabile:

Le CMT1, la maggior parte dei casi di CMT2 nonché le forme intermedie sono ereditate con un pattern autosomico dominante, ovvero in cui una sola copia del gene alterato, ereditata da un genitore, è sufficiente a causare la malattia. Ciascun figlio di un genitore affetto ha una probabilità del 50% di ereditare a propria volta la malattia.
CMT4, alcuni sottotipi CMT2 e alcune forme intermedie sono invece ereditate con un pattern autosomico recessivo, che richiede invece che entrambe le copie ereditate del gene presentino mutazioni. Molto spesso i genitori di un individuo con una condizione autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, che di per sé non è sufficiente a indurre la comparsa dei sintomi (i genitori non sono quindi consapevoli di essere portatori sani della mutazione). In questa situazione Solo i figli che ereditano entrambe le mutazioni sviluppano la malattia (25% di probabilità), mentre hanno il 50% di probabilità di diventare a loro volta portatori sani.
CMTX viene invece trasmesso mediante un modello dominante legato all’X: una condizione è considerata associata (linked) all’X se il gene mutato che causa la malattia si trova sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi sessuali. L’ereditarietà è dominante se una copia del gene alterato è sufficiente a causare la condizione. Nella maggior parte dei casi i maschi affetti, portatori dell’alterazione sulla loro unica copia del cromosoma X, manifestano quindi sintomi più gravi della malattia rispetto alle femmine affette, che hanno l’alterazione su uno dei due cromosomi X. Con questo modello di trasmissione:
- i padri non possono trasmettere la condizione ai figli maschi,
- mentre tutte le figlie femmine avranno un cromosoma X alterato (seppure probabilmente svilupperanno sintomi solo lievi)
- se una donna con il cromosoma X difettoso ha solo figlie femmine, la CMT può saltare una generazione finché uno dei suoi nipoti maschi non la eredita.

Alcuni casi di malattia di Charcot-Marie-Tooth autosomica dominante o di tipo X derivano da una mutazione ex-novo, ovvero originata come frutto del caso e non trasmessa dai genitori.

Sintomi

Di Sedna87 – Opera propria, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=135407342

I sintomi della malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) possono differire da persona a persona, anche tra familiari stretti, oltre che ovviamente tra forme diverse; ad esempio, non è possibile prevedere

l’età in cui i sintomi appariranno per la prima volta,
quanto velocemente progredirà la condizione
né la sua gravità.

La CMT è una condizione progressiva, il che significa che i sintomi peggiorano gradualmente nel tempo; inizialmente potrebbe essere difficile riconoscere le prime manifestazioni, soprattutto nel caso di bambini piccoli, che potrebbero

apparire insolitamente goffo e incline alle cadute rispetto ai coetanei
avere difficoltà a camminare, a causa di difficoltà a sollevare i piedi da terra
avere le dita dei piedi che cadono in avanti al momento di sollevare il piede.

I sintomi più evidenti della CMT in genere compaiono tra i 5 e i 15 anni, anche se a volte non si sviluppano fino alla mezza età o più tardi; tra i più importanti figurano:

debolezza muscolare avvertita a livello di piedi, caviglie e gambe
piedi molto arcuati, che possono rendere instabile la caviglia, o piedi piatti
dita a martello
andatura goffa e difficoltà nell’usare i muscoli della caviglia per sollevare il piede (che rende più difficile camminare)
mancanza di sensibilità nelle braccia e nei piedi
mani e piedi freddi, causati da una cattiva circolazione
atrofia (rimpicciolimento) dei muscoli nella parte inferiore delle gambe, che fa assumere alle gambe una caratteristica forma a “bottiglia di champagne capovolta”
senso di stanchezza per la maggior parte del tempo, a causa dello sforzo necessario per muoversi

Una minoranza di pazienti sviluppa anche ulteriori problemi, come:

tremore incontrollabile
curvatura anomala della colonna vertebrale (scoliosi)
problemi a parlare, respirare o deglutire (disfagia).

Con il progredire della malattia la debolezza muscolare e la mancanza di sensibilità peggiorano e iniziano a colpire maggiormente gli arti superiori (mani e braccia), interferendo sia con la destrezza manuale che con la forza della mano, rendendo molto difficili azioni quotidiane come abbottonarsi una camicia.

La persistenza dei sintomi visti in precedenza causa l’insorgenza di dolori muscolari e articolari e, seppure meno comunemente, i nervi danneggiati possono anche causare dolore neuropatico.

Complicazioni

I problemi di mobilità e deambulazione tendono a peggiorare con l’età e, anche se è raro perdere completamente la capacità di movimento, le persone anziane che ne sono affette hanno spesso bisogno di un ausilio per la deambulazione (ma solo raramente della carrozzella).

Una piccola percentuale di persone soffre di grave debolezza o altri problemi che, in casi molto rari, possono diventare pericolosi per la vita, ma nella maggior parte dei pazienti la malattia di Charcot-Marie-Tooth non influisce sull’aspettativa di vita.

Con lo sviluppo di debolezza nelle mani insorgono difficoltà con le attività quotidiane come scrivere, allacciare bottoni e girare le maniglie delle porte. In rari casi si registra la perdita della vista o una perdita graduale dell’udito, talvolta fino alla sordità.

Tra le altre possibili complicazioni figurano anche:

cadute e relativi traumi,
ferite o infezioni dei piedi che passano inosservate a causa della mancanza di dolore.

Diagnosi

In caso di sospetto di malattia di Charcot-Marie-Tooth, dopo un’accurata anamnesi (che non può prescindere da valutazioni relative alla possibile familiarità), se ne cercherà conferma mediante esami strumentali:

Studi della conduzione nervosa, che misurano la forza e la velocità dei segnali trasmessi attraverso i nervi periferici. Piccoli dischi metallici (elettrodi) vengono posizionati sulla pelle, per poi rilasciare una piccola scossa elettrica in grado di stimolare i nervi. Viene quindi misurata la velocità e la forza del segnale nervoso. Un segnale insolitamente lento o debole potrebbe indicare CMT.
Elettromiografia (EMG): si utilizza un piccolo elettrodo a forma di ago posizionato sulla pelle per misurare l’attività elettrica dei muscoli. Alcuni tipi di CMT causano un cambiamento caratteristico nel modello di attività elettrica
Test genetici, che richiedono il prelievo di un campione di sangue per poi condurre la ricerca della presenza di geni difettosi noti per causare la CMT. Questo consente la conferma diagnostica nella maggior parte dei pazienti, ma per una minoranza i test genetici possono rivelarsi inconcludenti perché potrebbe essere coinvolto un gene non ancora identificato.
Biopsia dei nervi: In un piccolo numero di casi, quando gli altri test non fossero sufficienti alla diagnosi di conferma, può essere eseguito un test più invasivo chiamato biopsia nervosa. Si tratta di un piccolo intervento chirurgico che richiede il prelievo di un piccolo frammento di un nervo periferico per le successive analisi (tipicamente viene rimosso dalla gamba). La CMT può causare cambiamenti fisici alla forma del nervo, che possono quindi essere apprezzati al microscopio. La biopsia viene eseguita in anestesia locale, quindi il paziente non avvertirà alcun dolore.

Cura

Non esiste ad oggi una cura per la malattia di Charcot-Marie-Tooth, quindi l’obiettivo è di offrire al paziente una serie di approcci in grado di sollevarlo dai sintomi e, quando possibile, rallentare la progressione della malattia; tra le terapie più comunemente utilizzate figurano:

Riabilitazione e fisioterapia, il cardine della cura, che si occupa di
- rafforzare e allungare i muscoli attraverso esercizi specifici
- offrire il ricorso a dispositivi ortopedici come cavigliere, calzature specifiche e stecche per il pollice
- programmare sessioni di attività aerobica e allenamento di resistenza
Terapia occupazionale, che si occupa di ridurre l’impatto della malattia nelle attività quotidiane, ad esempio con il ricorso a dispositivi specifici come impugnature in gomma e altri ausili.
Farmaci antidolorifici, se necessario, ed eventualmente antidepressivi per il dolore neuropatico.

Vale la pena di notare che uno stile di vita attivo ha un impatto positivo anche sulla fatica e sul dolore, oltre che in termini di prevenzione della rigidità e delle possibili deformità, anche se purtroppo i pazienti lamentano un eccesso di difficoltà a causa dell’aumentato fabbisogno energetico e dell’alterata capacità di movimento (e dell’andatura); secondo alcuni autori, ma non c’è unanimità in merito, potrebbe in casi estremi verificarsi il cosiddetto fenomeno della “debolezza da uso eccessivo”, in cui un eccesso di attività potrebbe aumentare la perdita muscolare e peggiorare la debolezza.

Le deformità del piede, la scoliosi e la displasia dell’anca possono eventualmente richiedere interventi chirurgici correttivi.