Introduzione
La Malattia di Fabry, anche conosciuta con il nome di malattia di Anderson-Fabry (dai due medici che nel 1898 per primi la descrissero), è una patologia facente parte del gruppo delle malattie rare e, nello specifico, nel gruppo delle patologie da accumulo lisosomiale.
Si tratta di una sindrome ereditaria che genera un difetto nel metabolismo dei glicosfingolipidi, uno specifico tipo di grassi: a causa di un’alterazione sostanziale di una proteina (enzima) responsabile del loro smaltimento, se ne osserva un progressivo accumulo all’interno di vasi sanguigni e tessuti, interessando cuore, reni, cervello, sistema nervoso centrale e pelle.
Ne sono affetti sia gli uomini che le donne, le quali tuttavia generalmente manifestano una forma più lieve grazie alla presenza di un secondo cromosoma X, che può garantire un certo grado di attività residua dell’enzima mutato, che risulta invece sostanzialmente annullata negli uomini.
La patologia è definita multi-sistemica e progressiva in quanto le manifestazioni sintomatiche comprendono disturbi a livello neurologico, dermatologico, oculare, gastrointestinale, cerebrovascolare, renale e cardiaco. I sintomi possono comparire solo in parte e non contemporaneamente; la manifestazione della patologia è dunque molto eterogenea e questo rende difficoltoso, almeno nelle fasi iniziali, il processo diagnostico.
I sintomi della malattia di Fabry possono includere episodi di dolore, avvertiti soprattutto alle mani e ai piedi, comparsa sulla pelle di grappoli di piccole macchie rosso scuro (angiocheratomi), una ridotta capacità di sudare (ipoidrosi), opacizzazione della cornea (occhio) e disturbi dell’udito. Anche gli organi interni, come il rene, il cuore o il cervello, possono esserne colpiti, portando a danni renali progressivi, attacchi di cuore ed ictus.
Il trattamento per essere efficace dev’essere instaurato il prima possibile e prevede misure di supporto ed una terapia sostitutiva con l’enzima artificiale. Tale trattamento, sebbene non curi la patologia, contribuisce ad un rallentamento della progressione della stessa aumentando la speranza di vita delle persone affette.
Trasmissione ed ereditarietà
I glicosfingolipidi sono un sottotipo di glicolipidi, ovvero molecole costitute da carboidrati legati in modo stabile a grassi.
La malattia di Fabry è causata dal deficit di un importante enzima responsabile del metabolismo dei glicosfingolipidi, in altre parole l’organismo perde la capacità di produrre una forma funzionante della proteina che normalmente si occupa del loro smaltimento.
L’enzima (proteina) carente è l’α–galattosidasi A e tale carenza può essere parziale o totale (completa assenza dell’enzima). La carenza dell’α–galattosidasi A porta all’impossibilità a catabolizzare (smaltire) i glicosfingolipidi e quindi ad un accumulo lisosomiale di Gb3 (Globotriaosylceramide), che genera una cascata di eventi cellulari con una grande gamma di sintomi a carico di molti organi.
Alfa-galattosidasi, l’enzima che non è funzionante nei soggetti affetti da malattia di Fabry (Shutterstock/StudioMolekuul)
Responsabile della carenza è un difetto genetico al gene GLA che codifica l’enzima (mutazione Xq21.3-q22).
La patologia è ereditaria e si trasmette con meccanismo recessivo legato al cromosoma X, uno dei due cromosomi sessuali (il gene GLA si trova sul braccio lungo di questo cromosoma):
- Le donne possiedono due cromosomi X e quindi due copie del gene GLA.
- Gli uomini possiedono invece un cromosoma X e un cromosoma Y, disponendo quindi di una sola copia del gene GLA.
Affinché si sviluppi la patologia è sufficiente l’alterazione di un solo gene per cui, contrariamente a quanto avviene per numerose patologie X linked, anche la donna portatrice può manifestare la patologia, anche se è difficile prevederne in anticipo la gravità, potendo
- essere apparentemente asintomatiche,
- sviluppare sintomi gravi
- o trovarsi in una condizione intermedia.
La trasmissione avviene ai figli con le seguenti modalità:
- Uomo: trasmette la patologia a TUTTE le figlie femmine e a NESSUN figlio maschio (a cui cede il cromosoma Y)
- Donna: trasmette la patologia a tutti i figli, indipendentemente dal sesso, con una probabilità del 50% (fanno eccezione i rari casi di donna omozigote, dove la trasmissione avviene invariabilmente a tutti i figli).
Si tratta di una malattia rara, l’incidenza infatti è di un caso ogni 80-100 mila nati vivi, ma poiché esistono casi di malattia di Fabry molto lievi e che non vengono diagnosticati l’effettiva diffusione della patologia potrebbe in realtà essere maggiore.
Sintomi
I sintomi della Malattia di Fabry sono vari ed eterogenei, spaziando da forme più lievi che si manifestano prevalentemente nelle donne eterozigoti (dove sia presente un’attività residua dell’enzima α-galattosidasi A), a quelle più gravi con completa assenza dell’enzima che si manifestano prevalentemente negli uomini emizigoti o nelle donne omozigote (condizione molto rara che richiede che entrambi i genitori ne siano affetti ed entrambi trasmettano alla figlia il cromosoma X con la mutazione).
I sintomi classici comprendono:
- Angiocheratomi: classica manifestazione dermatologica della Malattia di Fabry, caratterizzata dalla comparsa sulla pelle piccole formazioni vascolari cupoliformi di colore variabile dal rosso-blu al nero
- Riduzione della capacità di sudare (con conseguente intolleranza al caldo)
- Opacità della cornea (cornea verticillata), ma senza alterazione della capacità visiva
- Disidrosi
- Disturbi gastrointestinali (diarrea, stipsi e dolore addominale)
- Dolore alle estremità (mani e piedi) con parestesia (ad esempio formicolio), prurito e bruciore intenso (sintomo precoce che può risolversi e scomparire nell’età adulta)
- Episodi febbrili ricorrenti
- Tinnito (acufene intermedio ad elevata frequenza) e perdita dell’udito
- Nefropatia con proteinuria (disturbi renali caratterizzati da perdite di proteine nelle urine)
- Affaticamento cronico
- Ipertrofia ventricolare sinistra (ingrandimento del ventricolo sinistro, una delle 4 camere del cuore)
- Dispnea (affanno e difficoltà respiratorie)
Con l’avanzare dell’età si verifica un progressivo deterioramento degli organi vitali, fino alla loro insufficienza, in particolare a livello:
- Cardiaco: cardiomiopatie (alterazioni del cuore), aritmie (alterazioni del battito cardiaco), insufficienza cardiaca (il cuore perde efficienza ed efficacia nel suo lavoro di pompa), infarto miocardico acuto
- Renale: insufficienza renale (i reni non funzionano più adeguatamente)
- Cerebrovascolare: ictus, TIA (attacchi ischemici transitori)
Prognosi
La Malattia di Fabry causa una sensibile riduzione dell’aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale, di circa 20 anni negli uomini e 10 nelle donne.
Diagnosi
Non è semplice porre diagnosi di Malattia di Fabry a causa della natura multi-sistemica della stessa e della non specificità di alcuni sintomi a precoce comparsa, come il dolore ed i disturbi gastrointestinali. A complicare ulteriormente il processo diagnostico è il fatto che la presentazione sintomatica può essere molto variabile da individuo ad individuo, anche all’interno dello stesso nucleo familiare. I primi sintomi compaiono a partire dall’infanzia ma vengono spesso trascurati, mentre in seguito, con l’aggravarsi del quadro clinico, la diagnosi diviene più agevole.
Il medico dopo aver raccolto un’accurata anamnesi ed effettuato un attento esame obiettivo richiederà, con il consulto di un genetista, due esami di laboratorio che permetteranno di porre con certezza diagnosi di Malattia di Fabry.
- misurazione dell’attività dell’α-galattosidasi A che sarà ridotta o assente
- analisi genetica del gene GLA, per avere la conferma e certezza diagnostica. L’analisi genetica ha una rilevanza maggiore nel sesso femminile dove la sola misurazione dell’attività dell’α-galattosidasi A può non essere sufficiente a delineare il quadro diagnostico in quanto, per via della casualità dell’inattivazione del cromosoma X , potrebbe essere presente un livello di attività residua dell’enzima che non consente di porre diagnosi.
Il test genetico andrebbe effettuato come esame di screening anche a tutti i parenti di primo grado di un paziente in cui sia stata diagnosticata con certezza la Malattia di Fabry. In caso di riscontro della mutazione in assenza di sintomatologia la persona verrà seguita con controlli regolari al fine di intervenire tempestivamente alle prime manifestazioni sintomatiche e, in caso si trattasse di una portatrice sana, occorre informare la paziente della possibilità che la mutazione venga trasmessa alla prole ed effettuare i test di diagnostica prenatale qualora verrà intrapresa una gravidanza .
Diagnostica prenatale
Per ragioni etiche si effettua la diagnosi prenatale soltanto nei feti maschi. Il test prevede il dosaggio dell’attività dell’enzima α-galattosidasi A o l’esame del DNA sui villi coriali o sugli amniociti.
Cura
In quanto patologia genetica non esiste ad oggi una cura definitiva, ma si può attuare fin dalla diagnosi un trattamento sostitutivo con α-galattosidasi alfa-ricombinante (somministrazione dell’enzima responsabile della patologia) associato ad una terapia di supporto, che prevede:
- Analgesici per il controllo del dolore, eventualmente anche tipo neuropatico (come gabapentin, carbamazepina, …)
- ACE inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina (sartani) a salvaguardia di cuore e reni
- Antiaritmici, pacemeker e defibrillatore impiantabile, a seconda delle complicanze cardiache presenti
- Dialisi renale o trapianto nelle fasi di insufficienza renale avanzata
I vantaggi della terapia sostitutiva sono tanto maggiori quanto prima viene iniziata, riuscendo così ad allungare la speranza di vita media che altrimenti si fermerebbe a circa 40 anni.
Sono in corso di sperimentazione nuove terapie, tra cui
- Terapia chaperonica orale, volta ad ottenere un potenziamento enzimatico (migalastat, nome commerciale Galafold®)
- Terapia genica: l’obiettivo è di correggere il difetto genico alla base della mancata produzione dell’enzima, così da curare definitivamente la patologia.
A cura del Dr. Mirko Fortuna, medico chirurgo
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