Mieloma multiplo: sintomi, diagnosi, prognosi e cure

Introduzione
Sopravvivenza
Cause
- Classificazione dei mielomi
Sintomi
Diagnosi
Cura
Fonti e Bibliografia

Introduzione

Il mieloma è un tumore che colpisce le plasmacellule del midollo osseo, cellule deputate alla produzione di anticorpi (immunoglobuline); il mieloma multiplo è la forma più comune di mieloma e si manifesta per cause ancora poco chiare.

Le cellule interessate dal tumore, facenti parte della linea B dei linfociti (un tipo di globulo bianco), normalmente si occupano della difesa dell’organismo producendo gli anticorpi necessari a combattere le infezioni; in caso di tumore iniziano a moltiplicarsi in maniera incontrollata nel midollo osseo e in altri distretti corporei, perdendo la capacità di produrre gli anticorpi di difesa ed iniziando a determinare disturbi e sintomi caratteristici della malattia attraverso diversi meccanismi:

le cellule tumorali del mieloma avviano la produzione di un anticorpo monoclonale, noto come proteina M, il cui eccesso può determinare disfunzioni renali e il danneggiamento di altri tessuti o organi;
le cellule tumorali del mieloma favoriscono la produzione di una sostanza che agisce stimolando gli osteoclasti, cellule coinvolte nel metabolismo osseo, con la conseguenza di favorire lo sviluppo di fratture multiple e dolore osseo;
la proliferazione incontrollata di queste cellule tumorali, infine, può determinare uno stato di indebolimento delle difese immunitarie e un’alterazione dei processi di coagulazione, a causa dell’inibizione della normale produzione delle altre cellule sanguigne (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine).

Differenza tra cellule sane e cellule tumorali (mieloma multiplo)

iStock.com/FancyTapis

I sintomi più caratteristi del mieloma multiplo, che spesso si manifestano solo in fase avanzata, sono:

La diagnosi si avvale in prima istanza della misurazione di diverse tipologie di anticorpi nel sangue e nelle urine, nonché di indagini radiologiche; a questi esami può poi far seguito l’esecuzione di una biopsia midollare che confermi il sospetto diagnostico.

In molti pazienti nelle fasi iniziali non è necessario alcun trattamento, il mieloma multiplo è spesso un tumore a crescita lenta privo di disturbi, che può beneficiare si un semplice approccio di vigile attesa; quando necessaria la terapia prevede l’utilizzo di farmaci chemioterapici e corticosteroidi, in eventuale combinazione con farmaci immunomodulatori, inibitori del proteasoma o anticorpi monoclonali, a seconda del tipo di paziente e della gravità del quadro clinico.

In alcuni casi, infine, può essere indicato il trapianto di cellule staminali.

Sopravvivenza

La percentuale generale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è superiore al 50%, considerando tutte le forme di mieloma, ma in realtà la prognosi è ampiamente variabile a seconda della forma contratta e delle caratteristiche del paziente (in età molto avanzata alcune terapie potrebbero essere controindicate).

Cause

Il mieloma multiplo rende conto di circa un caso su 10 delle malattie del sangue, ma interessa prevalentemente pazienti in età avanzata (con più di 65 anni di età).

È più diffuso negli uomini rispetto alle donne, con un’incidenza in Italia di circa 9,8 nuovi casi ogni 100000 uomini e 7,6 nuovi casi ogni 100000 donne.

Le cause esatte della malattia non sono ancora del tutto definite, anche se numerose alterazioni geniche, rilevabili nella maggior parte dei pazienti affetti, sembrerebbero suggerire un suo possibile carattere ereditario.

La ricerca ha infine permesso di individuare alcuni fattori di rischio che sembrano essere correlati all’insorgenza di mieloma multiplo, tra questi ricordiamo:

esposizione a radiazioni, benzene e ad altri tipi di solventi chimici o pesticidi;
sesso: gli uomini sono più colpiti delle donne;
etnia: la popolazione afroamericana sembra essere più interessata dalla malattia;
età avanzata: i due terzi delle diagnosi di mieloma multiplo riguardano persone con più di 65 anni e solo l’1% dei casi coinvolge persone di età inferiore ai 40 anni;
familiarità;
presenza di gammopatia monoconale, una malattia del sangue in cui si verifica un’eccessiva produzione di anticorpi da parte delle plasmacellule del midollo osseo. La forma che più frequentemente evolve verso il mieloma multiplo è la cosiddetta gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS), caratterizzata da un accumulo di anticorpi monoclonali nella “regione gamma” di un tracciato elettroforetico, prodotti da un singolo clone di plasmacellule alterate, ma non tumorali. La MGUS insorge tipicamente nei pazienti che hanno superato i 70 anni e necessita di una vigile sorveglianza, per individuare nel corso del tempo ogni potenziale segnale di evoluzione verso il mieloma multiplo (la progressione si verifica in circa il 25% delle MGUS, entro 10 anni dalla diagnosi).

Classificazione dei mielomi

Il mieloma multiplo costituisce la tipologia più frequente di mieloma ed è caratterizzato dalla presenza di plasmacellule tumorali situate per la maggior parte nel midollo osseo, responsabili della produzione di un anticorpo monoclonale completo, rilevabile nel siero del paziente in grandi quantità.

Può essere distinto da altre forme di mieloma, come:

Mieloma indolente: non è presente una sintomatologia di rilievo e non sono individuabili lesioni a carico di ossa o altri organi. Queste forme di malattia richiedono una scrupolosa osservazione nel corso del tempo.
Mieloma micromolecolare: le plasmacellule producono soltanto le catene leggere delle immunoglobuline.
Mieloma non secernente: in questo caso non sono prodotte immunoglobuline alterate, ma sono presenti in circolo esclusivamente grandi quantità di plasmacellule.
Plasmacitoma solitario: la neoplasia si localizza in un singolo distretto osseo o a livello extramidollare e può beneficiare, spesso, di un trattamento radioterapico; la malattia può evolvere verso un vero e proprio mieloma multiplo nell’arco di 5-10 anni.
Leucemia plasmacellulare: le plasmacellule sono presenti anche nel sangue in numero eccessivo; può essere secondaria ad un precedente mieloma multiplo o presentarsi in forma primaria, come malattia ex novo, caratterizzata da un decorso particolarmente aggressivo.

Sintomi e complicazioni

All’esordio la malattia spesso non causa sintomi evidenti e questo purtroppo può essere causa di ritardo nella diagnosi.

In una fase successiva, quando si assiste all’infiltrazione delle plasmacellule tumorali nei vari organi e ad un aumento della produzione di anticorpi monoclonali, possono verificarsi:

Dolori ossei localizzati principalmente alla schiena, alle costole e alle anche: sono dovuti all’invasione di questi distretti da parte delle cellule tumorali e rappresentano il sintomo più caratteristico della malattia.
Fratture ossee: sono dovute a osteopenia e osteoporosi, condizioni che causano perdita di densità dell’osso e suo conseguente indebolimento, con aumentato rischio di rottura anche in caso di traumi lievi.
Ipercalcemia: l’aumento dei livelli ematici di calcio è riconducibile all’aumentata attivazione degli osteoclasti (cellule che inducono la distruzione del tessuto osseo); il calcio rilasciato dalle ossa nel sangue può inoltre essere responsabile della comparsa di
- stipsi,
- aumento della frequenza di minzione,
- disturbi renali,
- alterazioni nella funzionalità nervosa, con comparsa di debolezza e confusione mentale.
Anemia: è determinata dalla ridotta produzione di globuli rossi “sani” per la presenza di cloni tumorali a livello del midollo osseo; si manifesta con
- stanchezza,
- debolezza,
- pallore
- e possibili anomalie cardiache.
Insufficienza renale: gli alti livelli di immunoglobuline monoclonali aberranti (proteine M) possono depositarsi a livello glomerulare, causando lesioni tubulari; l’ipercalcemia, inoltre, è responsabile di nefrocalcinosi che può contribuire a peggiorare ulteriormente il quadro. Possono poi verificarsi deposizioni di acido urico, infezioni ricorrenti e condizioni di amiloidosi.

In contesti medici si fa tipicamente riferimento all’acronimo inglese CRAB:

Calcium (calcio nel sangue, che risulta elevato);
Renal Failure (insufficienza renale);
Anemia;
Bone lesions (lesioni ossee).

Altri possibili sintomi, includono:

Infezioni: sono correlate alla ridotta produzione di globuli bianchi e si manifestano principalmente con
- febbre,
- brividi;
Alterazioni coagulative: la ridotta produzione di piastrine compromette la capacità coagulativa del sangue, con maggior rischio di
- ecchimosi
- emorragie;
Sindrome da iperviscosità: l’aumento della viscosità del sangue, rilevabile in alcuni tipi di mieloma, può essere causa di
- disturbi neurologici (parestesie, cefalea, sonnolenza, atassia, …)
- fenomeni di ischemia coronarica.
Disturbi neurologici: i più comuni sono i dolori nevritici e il senso di debolezza o intorpidimento degli arti, ma le possibili manifestazioni cliniche sono molto eterogenee e includono fenomeni di compressione del midollo spinale, neuropatie da depositi di amiloide e sindrome del tunnel carpale.

Diagnosi

La diagnosi del mieloma multiplo si avvale di:

Valutazione della sintomatologia: caratteristico è il dolore riferito alla schiena o in altre sedi, nonché la presenza di sintomi come affaticamento, febbre ed ecchimosi.
Esami di laboratorio: consentono di individuare casi di mieloma multiplo anche asintomatici in base al riscontro di elevati livelli di proteine ematiche o alla presenza di proteine nelle urine. Gli esami più efficaci sono l’elettroforesi proteica e l’immunoelettroforesi di siero e urine, grazie alle quali è possibile identificare la presenza dell’anticorpo monoclonale prodotto in eccesso dalle cellule tumorali.
Altri esami del sangue sono utili per individuare la presenza di anemia, le alterazioni dei processi coagulativi o condizioni di insufficienza renale, ad esempio livelli di emoglobina e piastrine bassi, bassi livelli di albumina ed elevati livelli di beta-2 microglobulina e calcio sono indicativi di una malattia in stadio avanzato.
Biopsia del midollo osseo: consente di confermare la diagnosi grazie alla presenza nei campioni prelevati di numerose cellule plasmatiche disposte in modo anomalo.
Radiografie o altri esami di diagnostica per immagini, che consentono di individuare aree specifiche di perdita ossea.

Cura

Circa il 10% dei pazienti colpiti presenta una malattia a progressione lentissima, che non richiede alcun trattamento fino a quando i livelli di proteina non superino i 50 g/L o fino alla comparsa di lesioni ossee progressive.

I pazienti con plasmocitoma solitario e plasmocitoma extramidollare possono beneficiare di un trattamento radioterapico.

La terapia di supporto comprende:

trattamento precoce delle infezioni,
controllo dell’ipercalcemia con
- glucocorticoidi (cortisonici),
- idratazione (bere molto)
- e natriuresi (eliminazione del sodio con le urine);
somministrazione di cronica di farmaci (bifosfonati) per contrastare la distruzione scheletrica;
prevenzione dei danni renali e della disidratazione.

Il trattamento antitumorale è di solito palliativo e prevede l’utilizzo di farmaci chemioterapici e corticosteroidi in eventuale combinazione con farmaci immunomodulatori, inibitori del proteasoma o anticorpi monoclonali, a seconda del tipo di paziente e della gravità del quadro clinico.

Negli ultimi anni, tuttavia, l’utilizzo di farmaci biologici, il cui prototipo è la Talidomide, in associazione al Prednisone ad alte dosi, ha permesso di ottenere la remissione completa della malattia anche nei soggetti anziani, con percentuali di sopravvivenza superiore ai 10 anni.