Neurofibromatosi di tipo 1/2/3: differenze, cause, sintomi e cura

Introduzione

Con il termine neurofibromatosi si fa riferimento ad un gruppo di malattie genetiche con predisposizione alla formazione di tumori del sistema nervoso; viene anche denominata “sindrome neuro-cutanea”, poiché il quadro clinico si caratterizza principalmente per la presenza di manifestazioni cutanee e neurologiche.

La neurofibromatosi provoca vari tipi di tumori (quasi sempre benigni, ma che talvolta evolvono verso una condizione di malignità) che coinvolgono sia il sistema nervoso centrale che quello periferico. Essendo una malattia multisistemica può dare manifestazioni anche a carico di altri organi e apparati:

  • Sviluppo di neurofibromi e tipiche macchie caffellatte sulla pelle
  • Problemi oculari
  • Anomalie ossee
  • Disturbi dell’apprendimento con ritardo cognitivo
  • Convulsioni
  • Ipertensione arteriosa
  • Aumentato rischio allo sviluppo di neoplasie (leucemia, rabdomiosarcoma, feocromocitoma, mammella)

La diagnosi è essenzialmente clinica, basata cioè sull’osservazione dei sintomi, coadiuvata dall’esecuzione di esami strumentali radiologici e non. La familiarità si osserva solo nel 50% dei casi (nelle famiglie a rischio di mutazione genetica già conosciuta è possibile effettuare la diagnosi prenatale con amniocentesi o villocentesi).

La neurofibromatosi è una grave malattia genetica per la quale non esiste un trattamento risolutivo, quindi la strategia terapeutica è volta a gestire e trattare le singole problematiche al momento della loro comparsa e diagnosi; si può ricorrere a seconda dei casi ad un trattamento chirurgico, radioterapico e/o chemioterapico. Fondamentale è anche il supporto psicologico e riabilitativo per i disturbi intellettivi che si presentano in età pediatrica.

Classificazione e cause

Sono riconosciute 3 forme di neurofibromatosi differenti, ciascuna causata da una specifica mutazione genetica:

  • La neurofibromatosi di tipo 1 (anche detta malattia di Von Recklinghausen) colpisce indicativamente persona su 3.000 ed è causata dalla presenza di mutazioni del gene NF1, presente sul cromosoma 17, che codifica per la proteina “neurofibromina” presente nelle cellule nervose regolandone la crescita cellulare. Si trasmette in maniera autosomica dominante (anche se si stima che circa il 40% dei casi insorga da una mutazione “de novo” a carico delle cellule germinali, quindi con genitori assolutamente sani), è cioè sufficiente che un solo allele (paterno o materno) di quel gene sia mutato per causare l’espressione della malattia anche nella progenie. Questo conduce ad almeno tre importanti conseguenze:
    • Un soggetto ammalato ha almeno un genitore affetto
    • Vengono colpiti entrambi i sessi
    • Il figlio di un individuo affetto ha il 50% di probabilità di essere affetto
  • La neurofibromatosi di tipo 2 è più rara e colpisce circa 1 persona ogni 30.000, rappresentando circa il 10% dei casi. È causata dalla mutazione del gene NF2 sul cromosoma 22 che codifica per la sintesi della proteina “merlina” che agisce da soppressore della trasformazione tumorale delle cellule nervose. Anche in questo caso la trasmissione è di tipo autosomica dominante.
  • La neurofibromatosi di tipo III o schwannomatosi è una forma molto rara (1 caso su 40.000) causata dalla mutazione del gene SMARCB1 presente anch’esso sul cromosoma 22 e che codifica per un soppressore tumorale; la trasmissione è autosomica dominante.

I tumori che insorgono nella neurofibromatosi (chiamati neuro fibromi) possono essere:

  • Centrali
  • Periferici

Per quanto riguarda i tumori centrali potremo avere diverse forme:

  • Neurinomi acustici, anche detti schwannomi vestibolari: originano dalla guaina mielinica (di Schwann) dell’VIII nervo cranico (vestibolo-cocleare o stato-acustico), provocando sintomi quali atassia, vertigini, sordità ed acufeni. Sono tumori tipici della neurofibromatosi di tipo II.
  • Meningiomi: tumori a partenza dalla meningi, membrane di rivestimento dell’encefalo e del midollo spinale. Anch’essi sono piuttosto frequenti nella neurofibromatosi di tipo II.
  • Gliomi ottici: originano da cellule del nervo ottico potendo provocare disturbi visivi e cecità. Compaiono spesso in età pediatrica e si manifestano più frequentemente nella neurofibromatosi di tipo I.

I tumori periferici sono frequenti nella neurofibromatosi di tipo I e si sviluppano lungo il decorso dei nervi periferici, originando dalla guaina mielinica di Schwann e dalle cellule neurali. Le diverse forme descritte sono:

  • Neurofibromi cutanei, una sorta di escrescenza carnose di consistenza soffice
  • Neurofibromi sottocutanei, con aspetto nodulare e di maggior consistenza rispetto a quelli cutanei
  • Neurofibromi plessiformi nodulari, che interessano le radici dei nervi spinali con masse extra-spinali o intra-spinali che possono comprimere il midollo.
  • Neurofibromi plessiformi diffusi, che interessano il tessuto sottocutaneo o il tessuto osseo in maniera piuttosto diffusa
  • Schwannomi propriamente detti che derivano dalle cellule di Schwann dei nervi periferici in diverse parti del corpo.

Sintomi

Neurofibromatosi di tipo I

La neurofibromatosi di tipo 1 si presenza clinicamente con manifestazioni neurologiche, ossee e cutanee che nel 90% dei casi sono presenti sin dalla nascita.

Le manifestazioni cutanee sono i segni più caratteristici della neurofibromatosi di tipo I; sono caratterizzate dalle cosiddette “macchie color caffellatte” o da lentiggini che compaiono a livello di viso, tronco ed arti, sin dalla nascita. Col passare degli anni queste manifestazioni cutanee si accrescono e si moltiplicano sino raggiungere un numero di diverse centinaia. La presenza congenita di più di 6 macchie caffellatte rappresenta un criterio diagnostico per la neurofibromatosi di tipo I. Le macchie sono accompagnate dallo sviluppo di neurofibromi cutanei.

Manifestazioni cutanee della neurofibromatosi

Neurofirbomi cutanei (iStock.com/Sinhyu)

Le manifestazioni neurologiche sono diverse e variano in base alla localizzazione ed al numero di neurofibromi a livello del sistema nervoso centrale e periferico, manifestandosi attraverso sintomi quali:

  • Disturbi visivi sino alla cecità (in caso di gliomi ottici)
  • Disturbi dell’udito con comparsa di acufeni e sordità
  • Disturbi della deambulazione, debolezza muscolare, parestesie e deficit della sensibilità, nelle forme coinvolgenti il midollo spinale

Le manifestazioni ossee prevedono:

  • Scoliosi, cifosi o lordosi a carico della colonna vertebrale
  • Vertebre ad aspetto dentellato
  • Gambe arcuate
  • Scarsa densità minerale ossea ed osteoporosi
  • Macrocefalia (cranio più grande del normale)
  • Anomalie delle ossa lunghe come femore e omero
  • Artrosi e pseudoartrosi
  • Displasia fibrosa
  • Assenza della grande alla dello sfenoide con esoftalmo

Tra le manifestazioni più rare ricordiamo infine:

  • Noduli di Lisch (amartomi a carico dell’iride)
  • Aumentato rischio cardiovascolare (ictus, infarto cardiaco, …)
  • Alterazione delle pareti arteriose con aumentato rischio di formazione di aneurismi spesso endocranici
  • Ipertensione arteriosa, bassa statura, pubertà anticipata
  • Disturbi dell’apprendimento e del comportamento con ritardo mentale più o meno grave (scarsa memoria o concentrazione, difficoltà di lettura, di scrittura o di linguaggio, che necessitano di un supporto adeguato sin dalla prima infanzia)
  • Aumentato rischio di sviluppare rabdomiosarcomi (tumori maligni muscolari), leucemia mielomonocitica cronica, feocromocitomi e tumore della mammella.

Neurofibromatosi di tipo II

La neurofibromatosi di tipo II è tipicamente caratterizzata dalla presenza di tumori del sistema nervoso centrale come il neurinoma acustico (spesso bilaterale) e meningioma con sintomi quali:

  • Disturbi dell’udito con aumento della soglia uditiva, acufeni sino alla sordità completa
  • Cataratta (opacità sottocapsulare posteriore giovanile)
  • Alterazioni dell’equilibrio e vertigini di tipo centrale
  • Cefalea sino a forme di ipertensione endocranica
  • Sintomi neurologici centrali con deficit dei nervi cranici
  • Dolore a livello facciale da interessamento e compressione del VII nervo cranico.

Neurofibromatosi di tipo III

La neurofibromatosi di tipo III (schwannomatosi) si caratterizza per la presenza di multipli schwannomi (tumori benigni), ma senza altre patologie associate; gli schwannomi possono essere singoli ed isolati oppure multipli e raggruppati.

La compressione esercitata dai tumori sugli altri organi possono diventare causa di dolore.

Diagnosi

La diagnosi della neurofibromatosi è essenzialmente clinica, basata cioè sul riconoscimento di segni e sintomi della patologia.

L’anamnesi è fondamentale nel riconoscere la familiarità della patologia e quindi identificarne la presenza nei genitori dell’individuo affetto e nei familiari di primo grado.

L’esame obiettivo deve mirare al riconoscimento di tutti i sintomi soggettivi ed i segni oggettivi di tipo dermatologico, neurologico, ortopedico ed otorinolaringoiatrico.

Gli esami strumentali sono fondamentali per la conferma della patologia e per caratterizzarne le manifestazioni principali, ricorrendo ad esempio a TC o risonanza magnetica nello studio delle lesioni encefaliche e del midollo spinale; possono infine risultare utili esami per lo studio della funzione visiva (per riconoscere ad esempio i noduli di Lisch o la cataratta), uditiva e dei nervi periferici.

I test genetici a scopo diagnostico in genere non vengono eseguiti poiché ad oggi non tutte le mutazioni sono note, tuttavia è possibile la diagnosi prenatale mediante amniocentesi o villocentesi.

Cura

Essendo una malattia genetica, la neurofibromatosi non è suscettibile di guarigione definitiva. Gli individui affetti dovranno seguire uno stretto follow-up medico nel corso della vita e in caso di comparsa di una qualche manifestazione legata alla patologia, si potrà intervenire con un trattamento specifico, cercando di prevenire le complicanze più gravi.

Ad esempio i neurofibromi periferici che provocano sintomi compressivi possono essere asportati chirurgicamente od essere trattati con radioterapia. Anche il neurinoma acustico è spesso suscettibile di trattamento chirurgico per la sua asportazione.

Le lesioni del sistema nervoso centrale, speso maligne, possono essere affrontate anch’esse con radioterapia o con alcuni protocolli di chemioterapia.

Per i disturbi dell’apprendimento e il deficit cognitivo che si presenta in età pediatrica è fondamentale il supporto psicologico e riabilitativo.

 

A cura del Dr. Dimonte Ruggiero, medico chirurgo

 

Fonti e bibliografia

  • Il Bergamini di Neurologia. Miutani R., Lopiano L., Durelli L, Mauro A., Chiò A. Ed. Libreria Cortina Torino
  • neurofibromatosi.it

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Importante

Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

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