Porfiria: cause, sintomi, pericoli e cura

Introduzione

Le porfirie sono un gruppo di patologie del metabolismo piuttosto rare e per la maggior parte ereditarie, ovvero in grado di essere trasmesse dai genitori ai figli.

Ad accomunare le diverse forme di malattie è la patogenesi, ovvero il meccanismo di insorgenza delle alterazioni caratteristiche: quello che si osserva è  un progressivo ed eccessivo accumulo di porfirine, molecole usate ad esempio per la sintesi dell’emoglobina dei globuli rossi. A causa di difetti genetici l’organismo non è in grado di garantire un’adeguata produzione e per questo i precursori si accumulano inesorabilmente fino a causare complicazioni.

I diversi tipi di porfirie vengono classificati, in base al quadro clinico ed ai sintomi connessi, in:

  • Forme acute, con sintomi soprattutto di pertinenza addominale con algie (mal di pancia), associati a sintomi di tipo neurologico e psicologico
  • Forme cutanee, che comprendono sintomi che si manifestano coinvolgendo la cute come lesioni di tipo bolloso o con presenza di dolore acuto nelle zone esposte al sole (si parla in tal caso di lesioni “foto-algiche”).
Porfiria

By Nicolás Hermosilla B.; Gonzalo de Toro; Montserrat Molgó – https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872018000800943, CC BY 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=85920697

Il quadro clinico può essere variegato, ma presenta alcuni sintomi piuttosto specifici e classificabili in due grandi gruppi:

  • Manifestazioni neuro-viscerali, tipiche delle porfirie di forma acuta
  • Manifestazioni cutanee di fotosensibilità, più tipiche delle porfirie a coinvolgimento cutaneo

I principali sintomi che possono presentarsi nei diversi casi di porfiria sono:

La diagnosi non sempre risulta agevole: dopo anamnesi ed esame obiettivo è fondamentale approfondire il percorso diagnostico con esami del sangue, che prevedano la misurazione dei livelli di porfirine e dei loro precursori, sia nel sangue che negli altri liquidi biologici come urine e feci.

Purtroppo solo raramente è possibile mettere in atto una terapia curativa per la porfiria, nella maggior parte dei casi l’unica arma a disposizione è quella della prevenzione dei possibili attacchi che si presentano in fase acuta, evitando ad esempio l’esposizione a sostanze tossiche, farmaci e alla luce solare (per le forme cutanee).

In tali casi gli episodi acuti possono risentire positivamente della somministrazione di eme umano o di soluzioni a base di glucosio.

Per alcune forme di porfiria è possibile optare per un trattamento che si basa sul trapianto di midollo osseo (nel caso della porfiria epato-eritropoietica o morbo di Gunther) o con trapianto di fegato.

Cause

Diffusione

Per i diversi tipi di porfiria esiste una prevalenza eterogenea, ad esempio

  • la prevalenza della porfiria cutanea tarda è di circa 1 caso ogni 10.000 individui,
  • la prevalenza della mutazione genetica che causa invece la porfiria acuta intermittente è di circa 1 caso su 1500 individui, ma poiché la penetranza di tale forma è piuttosto bassa, la prevalenza di malattia clinica (ovvero soggetti che ne presentino effettivamente i sintomi) scende sino a circa 1 caso ogni 10.000 individui.

Si rilevano inoltre variabilità più o meno significative tra diverse regioni geografiche ed in base al gruppo etnico di appartenenza.

Meccanismi biochimici

La malattia è in genere causata dalla carenza di uno degli enzimi coinvolti nella sintesi del gruppo eme, un pigmento rosso contenente lo ione ferro grazie al quale è in grado di legare l’ossigeno, e presente ad esempio all’interno di

  • emoglobina (tipica dei globuli rossi),
  • mioglobina (proteina presente nelle cellule muscolari),
  • citocromi (enzimi coinvolti nel meccanismo di respirazione cellulare).

Tale deficit potrà essere:

  • Congenito, se la carenza di uno degli enzimi è presente sin dalla nascita;
  • Acquisito, se la carenza si istituisce secondariamente ad un’altra patologia sottostante.

L’incapacità di provvedere ad un’adeguata sintesi del gruppo eme ha come conseguenza un accumulo di porfirine e dei loro precursori a livello di fegato, midollo osseo e altri organi (è possibile immaginare le porfirine come l’ingrediente base di una ricetta culinaria).

Trasmissione

Nella maggior parte dei casi le porfirie sono malattie a carattere ereditario, la cui trasmissione può essere di tipo:

  • Autosomica dominante, in cui basta una sola copia di gene mutato che viene trasmesso alla prole (quindi da madre o da padre affetto) affinché si sviluppi la patologia;
  • Autosomica recessiva, in cui per manifestare la patologia è necessario che un individuo erediti entrambi geni mutati dai genitori
  • Legata al cromosoma X (valida per una sola forma di porfiria), in cui essendo il gene mutato presente sul cromosoma X, un individuo maschio che presenta una sola copia di tale cromosoma, sarà sicuramente affetto, mentre un individuo femmina sarà portatore sano.

Più rare sono le forme cosiddette sporadiche, come la porfiria cutanea tarda, che non possiede i caratteri della trasmissione ereditaria in individui di uno stesso nucleo famigliare.

La porfinuria secondaria è infine la condizione in cui si verifica un aumento dell’escrezione urinaria di porfirine, ma senza una correlazione diretta con una possibile forma porfiria patologica. Questo fenomeno si presenta principalmente in caso di:

  • Malattie ematologiche
  • Malattie epatiche
  • Intossicazione da alcol o piombo

Fattori di rischio

Sono stati descritti diversi fattori di rischio potenzialmente responsabili di un aumento del catabolismo dell’eme (degradazione) e, come inevitabile conseguenza, anche dello sviluppo dei sintomi più specifici della porfiria:

  • Alterazioni di tipo ormonale nelle donne
  • Alcuni farmaci, come i barbiturici o antibiotici
  • Esposizione alla luce solare (fattore di rischio maggiore nelle forme di porfiria a coinvolgimento cutaneo)
  • Diete a basso contenuto calorico
  • Alcool
  • Infezioni generiche o altre patologie sottostanti non ben identificabili
  • Grave stress emotivo e psico-fisico
  • Interventi chirurgici

Sintomi

Esistono due categorie generali di porfiria:

  • acuta, che colpisce principalmente il sistema nervoso,
  • cutanea, che colpisce principalmente la pelle.

Alcuni tipi di porfiria mostrano sia sintomi del sistema nervoso che sintomi della pelle.

Un sintomo comune a quasi tutte le porfirie è la presenza di urine di colore scuro (ipercromiche), soprattutto nelle fasi conclamate con presenza di sintomi. La caratteristica colorazione si sviluppa anche dopo la semplice esposizione delle urine alla luce solare per circa mezzora.

Urine caratteristiche di paziente affetto da porfiria

Di Chen GL, Yang DH, Wu JY, Kuo CW, Hsu WH – Neuropathic pain in hereditary coproporphyria.Chen GL, Yang DH, Wu JY, Kuo CW, Hsu WH – Pak J Med Sci (2013)https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=PMC3809238_pjms-29-672-g001&query=porphyria&req=4&npos=30, CC BY 3.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=51050714

Forma acuta

Le porfirie che si manifestano con un quadro acuto e sintomatologia ingravescente sono:

  • Deficit di ALA-deidrasi
  • Porfiria acuta intermittente
  • Coproporfiria intermittente
  • Porfiria variegata

Questi tipi di porfiria colpiscono prevalentemente il sistema nervoso e si manifestano con una serie di sintomi che tendono a risolversi solo una volta superata la fase acuta:

  • Picchi ipertensivi (ovvero un rialzo intermittente della pressione arteriosa sanguigna)
  • Sintomi neurovegetativi come nausea e vomito
  • Dolore addominale, generico, non ben discriminabile, ma con intensità di solito moderato-severa
  • Tachicardia (aumento della frequenza cardiaca oltre i 100 battiti per minuto)
  • Sintomi neurologici, tra cui neuropatia motoria, debolezza muscolare fino alla paresi, convulsioni e coma nei casi più gravi
  • Sintomi della sfera psicologica, come attacchi d’ansia, episodi di confusione mentale o, più raramente, allucinazioni.

Le crisi sintomatiche acute si sviluppano di solito nel corso di alcune ore o giorni e possono perdurare anche per diverse settimane; sono spesso precedute da sintomi prodromici, quali spossatezza, debolezza e malessere generalizzato, facile irritabilità e insonnia (disturbo nel riposo notturno).

Forma cutanea

Le porfirie non acute presentano generalmente un più spiccato coinvolgimento cutaneo e comprendono:

  • Porfiria cutanea tarda: molto rara nell’infanzia, si manifesta soprattutto in età adulta; dal punto di vista dermatologico si presenta con lesioni cutanee di tipo bolloso, soprattutto nelle zone che vengono esposte alla luce diretta del sole. Questa stessa forma di porfiria presenta spesso anche un coinvolgimento epatico (fegato). Questo quadro clinico si manifesta soprattutto se vi è la presenza associata di taluni fattori di rischio, quali:
    • Intossicazione da alcool
    • Sovra-assunzione di ferro
    • Infezione da virus epatici (ad esempio epatite B e C)
    • Effetti collaterali di alcuni farmaci
  • Porfiria epato-eritropoietica, anche detta morbo di Gunther: è una forma molto rara di porfiria che si manifesta sin dall’età infantile con urine molto scure (ipercromiche) e con il particolare sintomo dell’eritrodonzia (illuminando i denti con una fonte di luce ultravioletta questi appaiono di un caratteristico colore rosso fluorescente).
  • Protoporfiria eritropoietica: I sintomi cutanei sono dovuti essenzialmente al deposito delle porfirine in eccesso a livello cutaneo; essendo queste proteine fotoattive, reagiscono aumentando l’energia solare assorbita e provocando così delle lesioni cutanee da “scottatura”.

 

Diagnosi

Lo specialista che si occupa di questa patologia è afferente alle branche di Ematologia o Medicina Interna.

Il percorso diagnostico che deve condurre al riconoscimento della porfiria inizia con un’accurata anamnesi con cui il medico, in una sorta di intervista al paziente, riesce a ricostruire la storia clinica di quest’ultimo, sia quella recente che quella remota. Nei casi in cui si sospetti una porfiria, l’anamnesi è necessaria per analizzare la storia clinica del paziente e soprattutto capire se ci sono stati o ci sono altri individui nello stesso nucleo familiare che hanno sofferto o soffrono di porfiria.

L’esame obiettivo mira al riconoscimento dei sintomi soggettivi e dei segni oggettivi presentati in quel momento dal paziente.

La clinica, con il suo corteo sintomatologico, può risultare piuttosto subdola nelle prime fasi, con sintomi che si presentano aspecifici e che rendono la diagnosi di porfiria oltremodo complicata nelle prime fasi, che richiede tra l’altro una diagnosi differenziale con la sindrome di Guillain-Barrè e altre malattie neurologiche, nonché con tutte le altre svariate cause di dolore addominale.

Dopo anamnesi ed esame obiettivo il medico richiederà un’approfondita serie di esami del sangue, seguita da analisi delle urine e delle feci. In ognuno di questi esami è necessario valutare la presenza e la quantità di eventuali porfirine, loro precursori e loro derivati, che non riescono ad essere correttamente metabolizzati dall’organismo.

Uno dei sintomi più specifici e quindi utili per la diagnosi è il riscontro di urine di colore scuro (ipercromiche) nelle fasi sintomatiche della patologia, o la possibilità che assumano tale colore dopo l’esposizione alla luce solare.

L’analisi genetica è utilizzata nello studio di nuclei famigliari in cui sia già noto il deficit enzimatico presente. Una consulenza genetica aiuta ad identificare in una famiglia con porfiria già nota, il rischio di sviluppo e di trasmissione della malattia.

Cura

Purtroppo non esiste un trattamento curativo e risolutivo per la porfiria, trattandosi nella maggior parte dei casi di forme congenite con mutazione genica e conseguente deficit enzimatico. Nonostante questo è possibile affrontare la malattia mediante

  • Approccio con una specifica dieta
  • Trattamento farmacologico
  • Trattamento chirurgico

Nei casi di porfiria acuta risulta fondamentale la prevenzione degli attacchi acuti, evitando ad esempio di somministrare farmaci a rischio, come i barbiturici o alcuni tipi di farmaci utilizzati per l’anestesia generale, come il tiopental.

Nelle forme a coinvolgimento cutaneo andrebbe evitata l’esposizione alla luce solare diretta e si consiglia fortemente di utilizzare una crema solare schermante ad alta protezione cutanea.

Per le porfirie non acute come il morbo di Gunther la situazione risulta grave sin dall’infanzia e le migliori opzioni terapeutiche in questi casi sono il trapianto di midollo osseo o trasfusioni a ciclo continuo.

Negli attacchi acuti di porfiria trova indicazione l’infusione di eme umano e la perfusione di soluzioni a base di carboidrati (glucosio).

Nei pazienti con gravi attacchi ricorrenti, a rischio di danno renale o di danni neurologici permanenti, il trapianto di fegato rappresenta l’opzione terapeutica migliore. Solo un trapianto di fegato, nei casi in cui è indicato, può esitare in una cura definitiva della forma di porfiria intermittente acuta.

 

A cura del Dr. Dimonte Ruggiero, medico chirurgo

 

Fonti e bibliografia

  • Harrison – Principi Di Medicina Interna (17 Ed. McGraw Hill)
  • Core curriculum – Ematologia 2/ed – McGraw-Hill Education
  • MedScape

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Importante

Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

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