Introduzione
In medicina si definisce sindrome un insieme di segni e sintomi di varia natura, la sindrome di Cushing è caratterizzata da manifestazioni legate ad una cronica ed eccessiva contrazione di cortisolo nel sangue, responsabile dello sviluppo di
- sviluppo di obesità nella parte superiore del corpo (per accumulo di grasso)
- assottigliamento di braccia e gambe (per perdita muscolare)
- stanchezza, affaticamento e debolezza muscolare
- pressione alta
- iperglicemia (aumento della quantità di zuccheri nel sangue)
- facilità alla formazione di lividi ed escoriazioni.
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Le cause possibili possono quindi essere numerose, ma la più comune è la somministrazione cronica esogena di cortisonici, ossia l’assunzione per lunghi periodi di farmaci come prednisone, prednisolone, betametasone, … utilizzati per trattare una varietà di patologie infiammatorie; meno frequentemente si osservano quadri legati alla presenza di tumori.
La diagnosi è formulata attraverso l’esecuzione di esami del sangue ed il trattamento è strettamente dipendente dalla causa dell’aumento (al pari della prognosi, ossia della possibilità di guarigione).
Sindrome o morbo di Cushing?
Il termine “sindrome di Cushing” è indicativo del quadro clinico causato da un eccesso di cortisolo nel sangue a prescindere dalla causa, mentre parlando di “morbo di Cushing” ci si riferisce strettamente al caso in cui sia presente un aumento della produzione da parte del surrene in risposta all’eccesso di ormone ACTH prodotto dall’ipofisi, tipicamente in conseguenza della presenza di un adenoma ipofisario (vedi “Cause”).
Cos’è il cortisolo?
Il cortisolo è un ormone prodotto dalle ghiandole surrenali con un ritmo circadiano, in cui si osserva una secrezione basale costante e due diversi picchi:
- produzione massima verso le 4-5 del mattino, che contribuisce al risveglio,
- produzione minima 22-24, che favorisce il riposo notturno.
È talvolta chiamato “ormone dello stress”, perché tipicamente coinvolto nella risposta dell’organismo a condizioni stressanti e per questo in grado di contribuire alla regolazione di
- valori della pressione sanguigna
- glicemia (zucchero nel sangue)
- stato infiammatorio
- processi metabolici di trasformazione del cibo in energia,
- …
Proprio in virtù del ruolo chiave rivestito in una miriade di funzioni dell’organismo, la secrezione del cortisolo è finemente controllata a più livelli (asse ipotalamo ipofisi surrene):
- L’ipotalamo secerne il CRH (ormone di rilascio della corticotropina) che stimola l’ipofisi a produrre l’ACTH (ormone adrenocorticotropo).
- L’ACTH stimola a sua volta il surrene a produrre e secernere il cortisolo.
- Il cortisolo, a sua volta, tramite meccanismo di feedback negativo inibisce la secrezione di ACTH e CRH (ed anche lo stesso ACTH, con medesimo meccanismo, inibisce la produzione di CRH).
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Cause
Alla base dello sviluppo della sindrome troviamo un eccesso di cortisolo nel sangue (ipercortisolismo), le cui possibili spiegazioni possono essere didatticamente classificate in:
- Ipercortisolismo da eccessiva produzione di ACTH, definita quindi ACTH dipendente
- Iperticortisolismo con normale secrezione di ACTH, definita ACTH indipendente
La forma ACTH dipendente può essere causata da:
- Morbo di Cushing: ipersecrezione di ACTH dall’ipofisi (in genere per la presenza di un adenoma ipofisario, un piccolo tumore benigno dell’ipofisi)
- Secrezione ectopica di ACTH: l’ACTH viene prodotto da un altro organo che di norma non è in grado di produrlo; avviene frequentemente in corso di tumori, in particolar modo nel carcinoma del polmone a piccole cellule e nei tumori carcinoidi.
- Somministrazione esogena di ACTH
La forma ACTH indipendente può essere causata da:
- Tumori surrenalici (adenomi o carcinomi)
- Somministrazione esogena di corticosteroidi, come avviene nel corso di numerose terapie. Dato il grande uso che si fa in terapia dei farmaci corticosteroidei non deve sorprendere come la maggior parte dei casi di sindrome di Cushing si verifichi a seguito di questa situazione.
Fattori di rischio
- Terapia prolungata con corticosteroidi: condizione predisponente più comune, in cui il fattore determinante è la durata della terapia (quando possibile è preferibile assumere dosi elevate per poco tempo, piuttosto che basse dosi per un lungo periodo).
- Sesso femminile: nelle forme endogene si osserva un rapporto uomini – donne di 1:8.
- Presenza di patologie infiammatorie croniche che richiedano trattamento con cortisonici
Segni e sintomi
I segni e sintomi di questa sindrome sono molto caratteristici, tanto che nell’ambito di una situazione conclamata indirizzano subito verso la diagnosi; i più caratteristici sono:
- Facies lunaris: viso paffuto, “a luna piena”
- Difficoltà a concentrarsi e depressione
- Obesità del tronco con depositi di grasso in sedi tipiche, come a livello sopraclaveare e cervicale dorsali (“gobba di bufalo”)
- Arti sottili
- Strie rubre, soprattutto su braccia e addome
- Atrofia e astenia muscolare
- Cute sottile, atrofica: si ha una scarsa tendenza alla guarigione delle ferite e comparsa di ecchimosi
- Ulcere cutanee e ritardo nella guarigione delle ferite
Al contrario, nel contesto di una sindrome di lieve entità, essendo molti di questi aspecifici, possono esserci delle difficoltà maggiori nel giungere al sospetto di sindrome di Cushing; tra i segni e sintomi meno particolari, ma comunque molto frequenti, si annoverano:
- Ipertensione
- Calcoli renali
- Intolleranza al glucosio e iperglicemia
- Osteoporosi, anche molto severa. Infatti il consumo di farmaci corticosteroidi espone ad un importante aumento del rischio di sviluppare fragilità ossea
- Ridotta risposta alle infezioni
- Disturbi psichiatrici
- Blocco di crescita nei bambini
- Irregolarità mestruali nelle donne
- Irsutismo, calvizie, segni di virilismo in donne con tumore primitivo del surrene che produce anche un eccesso di ormoni androgeni.
Complicanze
Le complicanze a cui può andare incontro un paziente affetto da sindrome di Cushing dipendono ovviamente dalla causa che ne sta alla base, per esempio nella sindrome di Cushing da secrezione ectopica di ACTH le complicanze saranno dovute al tumore primitivo, per esempio il carcinoma a piccole cellule del polmone, che ha una mortalità elevatissima.
In caso di Morbo di Cushing l’ipofisi può aumentare di volume fino a dare compressioni delle strutture vicine causando problemi oculari per compressione del nervo ottico.
Diagnosi
Il sospetto diagnostico viene agilmente posto grazie alla caratteristica sintomatologia, in presenza di un’anamnesi con lunga storia di somministrazione di cortisonici il tutto è ulteriormente facilitato.
Viceversa, nell’ambito di una sindrome lieve ed ad eziologia endogena, può essere più complicato (ma fortunatamente le forme endogene rappresentano la minoranza dei casi).
Per la conferma diagnostica e soprattutto per l’identificazione della causa, che sottende poi strettamente alla terapia necessaria, sono necessari test di laboratorio e strumentali di diagnostica per immagini, che consentano nel complesso di:
- Stabilire che c’è una secrezione inappropriata di cortisolo
- Capirne la causa
- Classificare la forma (ACTH indipendente o ACTH dipendente e se questa sia legata all’ipofisi o a tumori con produzione ectopica)
Indagini di primo livello
- Cortisolo libero urinario (CLU) delle 24 ore o misurazione del cortisolo salivare a mezzanotte (quando c’è il picco minimo); valori CLU superiori a 4 volte il normale fanno propendere per diagnosi di sindrome di Cushing.
- Test di soppressione con desametasone a basse dosi, ci sono 2 modalità esecutive possibili:
- Test rapido: si somministra 1 mg alle 23:00 e il mattino dopo si misurano i livelli di cortisolo
- Si somministrano 0,5 mg per 4 volte al giorno per due giorni consecutivi e il terzo giorno si misura la cortisolemia
In entrambi i casi dev’esserci soppressione di secrezione di cortisolo, infatti somministrando un glucocorticoide per via esogena, tramite meccanismo di feedback negativo, questo andrà ad inibire il rilascio di ACTH da parte dell’ipofisi e quindi a bloccare la secrezione di cortisolo. L’assenza di soppressione indica un eccesso di secrezione di cortisolo
Se si rilevano valori CLU superiori a 4 volte il normale e nessuna soppressione al test con desametasone a basse dosi, possiamo affermare che esiste una condizione di Sindrome di Cushing, che richiede alcuni ulteriori esami per stabilirne le cause.
Test di secondo livello
- Dosaggio di ACTH
- basso, inferiore a 5 pg/ml, forma ACTH indipendente (patologia surrenalica)
- alto, superiore a 10 pg/ml, forma ACTH dipendente
- tra 5 e 10 pg/ml, una zona grigia che richiede il test al CRH
In caso di risultato dubbio è richiesto il test al CRH: si somministra 1 microgrammo su kg di peso di CRH e si dosano i livelli di ACTH al tempo 0, dopo 15 e 30 minuti. In presenza di un aumento dei livelli si diagnostica Morbo di Cushing, diversamente si tratta di una forma ectopica di secrezione di ACTH che non subisce alcuna influenza dall’ipotalamo.
Nel caso di forma ACTH dipendente (un valore elevato del dosaggio di ACTH), occorre fare diagnosi differenziale tra adenoma ipofisario (morbo di Cushing) e forme ectopiche. In genere già dai valori di ACTH possiamo farci un’idea (un risultato superiore a 100 pg/ml indica verosimilmente una forma ectopica), ma per conferma si effettua comunque il test di soppressione con desametasone ad alte dosi. In caso di morbo di Cushing l’ipofisi produce un eccesso di ACTH e non risponde al classico feedback negativo della cortisolemia, ma elevati livelli di cortisolo comunque riescono a sopprimere, seppur parzialmente, l’asse. Si somministrano 8 mg di desametasone alle ore 23:00 e il giorno seguente si dosa la cortisolemia, oppure 2 mg per 4 volte al giorno e si dosa il mattino del terzo giorno. Se i livelli di cortisolo misurati sono inferiori almeno del 50% rispetto a quelli iniziali si tratta di morbo di Cushing, altrimenti di forma ectopica.
Tabella riassuntiva
| Patologia surrenalica | Morbo di Cushing | Patologia ectopica | |
| ACTH | basso | = o leggermente alto | Molto alto |
| TEST CRH | Non risponde | Sì | No |
| DESAMETASONE 8mg | Non risponde | Sì | No |
| CT/MRI SURRENE | Massa | OK o iperplasia | OK o iperplasia |
| MRI IPOFISI | Normale | Tumore | Normale |
Diagnostica per immagini
Una volta stabilita la causa probabile della sindrome di Cushing si va ad evidenziare la sede con esami strumentali di diagnostica per immagini:
- RMN ipofisi
- TC/RMN surrene
- Scintigrafia surrene
- Indagini radiologiche per ricerca di tumori occulti secernenti ACTH ectopico
Cura
Il trattamento è volto a eliminare la causa dell’ipersecrezione di cortisolo.
- Causa esogena (somministrazione di farmaci cortisonici): occorre sospendere gradualmente la somministrazione di questi farmaci, quando possibile. Non si deve mai sospendere bruscamente in quanto, avendo somministrato un eccesso di cortisolo, si è andati ad inibire l’asse ipotalamo ipofisi surrene. Il paziente avrà quindi un surrene “addormentato”, che non produce più cortisolo in quanto non ne avverte il bisogno, essendocene in circolo già troppo.Sospendendo la terapia gradualmente si dà tempo al surrene di “svegliarsi” ed evitare così crisi da ipocortisolismo, che rappresenta una situazione molto pericolosa.
- Causa ACTH dipendente: occorre andare a vedere chi o cosa produca questo eccesso di ACTH ed intervenire chirurgicamente per porvi rimedio. Per esempio nel contesto di un Morbo di Cushing (adenoma ipofisario iperproducente) si rimuove questo adenoma conservando il resto della ghiandola. Nel contesto di un tumore ectopico si cerca di asportare tutto il tumore, quindi trattando il tumore si risolve la sindrome di Cushing.
- Causa surrenalica: rimozione del tumore o di un surrene.
Nei pazienti che necessitino dell’intervento chirurgico si può instaurare una terapia farmacologica che faccia da ponte in attesa dell’intervento a base di Ketoconazolo o Mitotano, farmaci che riducono la produzione di cortisolo.
Prevenzione
L’unico aspetto su cui si può fare prevenzione riguarda la somministrazione esogena di corticosteroidi, essendo tutte le altre cause non prevenibili.
Per quanto riguarda l’assunzione terapeutica di corticosteroidi, per limitare il rischio di sviluppare sindrome di Cushing, sarebbe meglio assumere dosi maggiori per un periodo di tempo limitato piuttosto che piccole dosi per molto tempo, tuttavia questo non sempre è possibile, ma si valuta in ragione delle diverse patologie. Quando non sia possibile evitare terapie croniche diventa necessario sottoporsi a controlli periodici per valutare e trattare eventuali danni causati dalla sindrome di Cushing.
A cura del dr. Mirko Fortuna, medico chirurgo