Introduzione
La sindrome di Gilbert è una malattia congenita, ereditaria e cronica benigna del fegato:
- congenita: si nasce affetti dalla condizione
- ereditaria: le cause sono genetiche
- cronica: non si può guarire
- benigna: non è associata a complicazioni od evoluzione pericolosa.
È caratterizzata da
- aumento del valore di bilirubina nel sangue
- e conseguente comparsa di ittero.
Se la bilirubina nel sangue si innalza di poco il paziente non manifesta alcun sintomo; di contro, se il valore diventa elevato, si sviluppa un’improvvisa colorazione giallastra delle sclere degli occhi (la parte normalmente bianca) e della pelle, una condizione nota come ittero.
L’ittero quindi di per sé non è una malattia ma un segno indicativo che qualcosa nel nostro corpo non funziona più correttamente.
La sindrome di Gilbert è una malattia che interessa circa il 5-8% degli italiani; si presenta con una maggiore frequenza negli uomini, generalmente non prima dei 15-18 anni d’età.
Non è una malattia grave e non necessita di cure mediche.
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Bilirubina
La bilirubina è un pigmento di colore giallo-arancione che si libera nel sangue in seguito alla distruzione dei globuli rossi vecchi o danneggiati e, in minima parte, delle proteine del sangue.
Si trova nel sangue legata all’albumina, proteina che si occupa di trasportarla fino al fegato dove viene trasformata dalla sua forma non coniugata (tossica) nella sua forma coniugata (non tossica); una volta resa solubile in acqua, viene riversata nel duodeno (la prima porzione d’intestino) insieme alla bile prodotta dalla colecisti.
Nell’intestino la bilirubina viene in parte riassorbita (circa il 20%), facendo così ritorno al fegato attraverso la vena porta, mentre per il restante 80% viene trasformata in urobilinogeno dalla flora batterica intestinale ed eliminata con le feci (e solo in piccolissime tracce con le urine).
Cause
La sindrome di Gilbert è una condizione dovuta alla presenza di una mutazione genetica di un enzima, chiamato bilirubin-uridin-glicuroniltransferasi (UGT).
L’enzima viene espresso nel fegato e, in condizioni normali, consente di convertire la bilirubina dalla forma tossica (non coniugata o indiretta) a quella non tossica (coniugata o diretta): questa trasformazione è basata sulla formazione di un legame con l’acido glucuronico, con il risultato di ottenere una molecola idrosolubile (solubile in acqua) e così pronta per essere riversata insieme alla bile nell’intestino, ove svolge una funzione fondamentale nell’emulsione dei grassi alimentari in preparazione alla loro digestione.
Normalmente la bilirubina non è presente nell’urina (iStock.com/VectorMine)
A causa di una mutazione genetica a carico della isoforma UGT1A dell’enzima, la quantità disponibile dell’enzima (UGT) è ridotta e di conseguenza ridotta è anche la capacità del fegato di coniugare la bilirubina ed eliminarla dal corpo: ne segue che la quantità tossica di bilirubina nel sangue aumenta.
La sindrome di Gilbert è una malattia congenita ma, sebbene sia presente già al momento della nascita, non si manifesta clinicamente se non molti anni dopo, generalmente non prima della pubertà o addirittura in età adulta. È infatti durante l’adolescenza che, a seguito di un cambiamento dell’assetto ormonale, si verifica un’aumentata produzione fisiologica di bilirubina.
Trasmissione
La trasmissione di questa malattia è ereditaria: la probabilità di contrarla aumenta se entrambi i genitori possiedono il gene mutato dell’enzima e lo trasmettono al proprio figlio. Sono infatti necessarie due copie mutate del gene perché la malattia si manifesti clinicamente (trasmissione autosomica recessiva).
Si è inoltre osservato che il 40% dei pazienti affetti dalla sindrome di Gilbert presentano anche una modesta riduzione della vita media dei globuli rossi (che in un soggetto sano è di 120 giorni), cellule contenenti l’emoglobina da cui deriva la bilirubina; in altri casi presentano un’anomalia nel trasporto della bilirubina al fegato.
È probabile quindi che la sindrome di Gilbert sia una malattia multifattoriale, ossia che più cause insieme e non ancora del tutto note contribuiscano allo sviluppo clinico della malattia.
Trigger (fattori di innesco)
L’ittero può essere innescato da qualsiasi fattore in grado di causare uno stress psico-fisico, come nel caso di:
- digiuno prolungato o diete non bilanciate,
- sforzi fisici intensi,
- ciclo mestruale,
- abuso di alcol,
- febbre,
- infezioni (influenza, raffreddore),
- carenza di sonno,
- interventi chirurgici,
- stati di disidratazione.
Sintomi
Chi ha la sindrome di Gilbert sovente non sa di soffrirne, perché in un terzo dei pazienti questa malattia non causa alcun sintomo; la scoperta quindi in questi casi è del tutto occasionale, a seguito di un prelievo di sangue eseguito per altre cause o per semplice routine di controllo che mostra un aumento del valore di bilirubina indiretta.
L’ittero si presenta quando la bilirubina nel sangue supera i 2.5 mg/dl e si osserva quasi esclusivamente negli occhi, nella parte bianca detta sclera che tende ad assumere un colorito giallastro (casi in cui sarebbe più corretto parlare di sub-ittero), anche se può ovviamente arrivare ad interessare l’intero corpo.
Dura in genere per un breve periodo e tende poi a risolversi spontaneamente.
I sintomi di accompagnamento, laddove presenti, sono aspecifici, cioè comuni ad un gran numero di condizioni cliniche. Si tratta di disturbi legati all’accumulo di bilirubina non coniugata nel circolo ematico, ove provoca l’irritazione di diversi tessuti (stomaco, pelle, neuroni cerebrali) ed è causa di:
- disturbi della digestione,
- vago dolore alla pancia,
- prurito diffuso, ma senza rash evidenti,
- malessere, affaticamento e debolezza,
- cefalea,
- nausea,
- perdita di appetito,
- inspiegabile perdita di peso,
- ansia,
- depressione,
- difficoltà di concentrazione.
Prognosi e complicazioni
La prognosi è ottima, la sindrome di GIlbert è una malattia benigna che accompagnerà il paziente per tutta la sua vita, ma senza dare sintomi o causando solo disturbi lievi e passeggeri.
- L’ittero, quando presente, è transitorio, e scompare spontaneamente senza richiedere cure.
- Le attività quotidiane e la qualità di vita del paziente non sono compromessi.
- Chi soffre di sindrome di Gilbert non è in pericolo di vita, né ha un maggior rischio di sviluppare complicazioni od altre malattie del fegato.
- La sindrome di Gilbert non causa cirrosi epatica, epatiti o tumori al fegato.
L’unico pericolo per i pazienti può essere legato all’assunzione di alcuni farmaci: il deficit dell’enzima bilirubin-uridin-glicuroniltransferasi (UGT) infatti non riduce solo la capacità del fegato di coniugare la bilirubina ma, anche di detossificare l’organismo, ossia di smaltire i metaboliti tossici presenti nei medicinali.
Ciò significa che chi soffre della sindrome di Gilbert può avere un maggior rischio di sviluppare o amplificare gli effetti collaterali legati all’assunzione di alcuni farmaci quali ad esempio
- l’irinotecano, un farmaco chemioterapico usato per il trattamento del cancro colon-rettale o polmonare,
- gli inibitori delle proteasi per la cura dell’infezione da HIV,
- o ancora un gruppo di farmaci utilizzati per abbassare il colesterolo.
Anche l’assunzione di paracetamolo (Tachipirina®) può provocare con maggiore frequenza effetti collaterali come
questo farmaco, infatti, è degradato dallo stesso enzima che risulta carente nella sindrome di Gilbert.
Prima di assumere un nuovo farmaco è quindi sempre consigliato consultare il proprio medico di famiglia.
Diagnosi
Un paziente può rivolgersi al suo medico di famiglia accusando da tempo
- difficoltà digestive,
- dolenzia addominale diffusa,
- debolezza,
- sensazione di malessere generale,
- oppure per comparsa improvvisa di ittero.
Non sempre questi sintomi sono presenti e non è raro il riscontro occasionale della sindrome di Gilbert a seguito di un semplice esame di sangue, eseguito come screening di routine in un paziente asintomatico.
Dopo aver raccolto la storia clinica del paziente (sintomi, patologie concomitanti, farmaci assunti e familiarità), il medico richiede un esame del sangue che nel caso della sindrome di Gilbert mostrerà:
- lieve aumento del valore di bilirubina indiretta (compreso tra 1,5 e 6 mg/dl),
- nessuna alterazione del valore di bilirubina diretta,
- nessuna alterazione degli altri indici di funzionalità epatica (ALT, AST, GGT),
- nessuna alterazione degli indici di sintesi proteica (PT, PTT, albuminemia),
- emocromo nella norma.
Sarebbe opportuno ripetere gli esami di sangue almeno un paio di volte a distanza di tempo e dopo 24 ore di digiuno: il test del digiuno, infatti, effettuato dopo un’intera giornata con ridotto apporto calorico, consente di osservare un innalzamento maggiore della sola bilirubina indiretta.
Un aumento della bilirubina indiretta e nessuna alterazione degli altri indici di funzionalità epatica è tipico della sindrome di Gilbert.
Dopo il test di somministrazione di induttori enzimatici (ad esempio il fenobarbital) l’iperbilirubinemia si riduce.
In alcuni centri è possibile sottoporsi ad un test genetico per giungere ad una diagnosi certa della malattia (generalmente comunque non necessario).
Diagnosi differenziale
La sindrome di Gilbert non è l’unica affezione del fegato che può causare ittero per cui, in presenza di ittero, è importante che il medico escluda eventuali altre malattie epatiche o delle vie biliari più gravi che possono esserne causa, quali
- epatiti acute, croniche e da farmaci,
- colestasi,
- cirrosi epatica,
- tumori del fegato o del pancreas,
- ostruzione delle vie biliari,
- ittero da iperproduzione di bilirubina (emolisi, eritropoiesi inefficace),
- altri itteri congeniti (Sindrome di Crigler-Najjar, Sindrome di Dubin-Johnson, Sindrome di Rotor).
In questi casi gli esami del sangue mostreranno anomalie degli indici di funzionalità epatica e può essere utile l’esecuzione di un’ecografia epatica; nel caso permangano dubbi diagnostici, possono essere richiesti esami radiologici più complessi (cosiddetti di II livello).
Cura
Ad oggi non esiste una cura che possa guarire dalla sindrome di Gilbert, ciò tuttavia non deve preoccupare il paziente che in realtà non necessita di terapia medica specifica, a causa del decorso assolutamente benigno ed innocuo di questa malattia.
Medicinali in grado di agire come induttori enzimatici, possono essere somministrati per favorire la regressione dell’ittero, ma l’utilizzo del fenobarbital per ridurre l’ittero a solo scopo estetico non è raccomandato, a causa del possibile sviluppo di effetti collaterali (stanchezza, sonnolenza e soprattutto dipendenza). Meglio prevenire invece le condizioni in grado di scatenare l’episodio itterico, come
- attività fisica eccessiva,
- fame,
- insonnia,
- sete,
- …
Nemmeno in gravidanza è necessaria una terapia per l’ittero dovuto alla sindrome di Gilbert.
Dieta e alimentazione
Alcuni suggerimenti dietetici potrebbero essere forniti dal medico per migliorare i piccoli disturbi legati alla sindrome di Gilbert e non affaticare eccessivamente il fegato, come ad esempio consumare solo occasionalmente e a piccole dosi, oppure semplicemente evitare:
- cibi ricchi di grassi,
- fritture,
- pasti abbondanti,
- alcolici,
- integratori alimentari,
- acqua fluorurata (con tassi di fluoruro elevati, così come indicati nella confezione delle bottiglie),
e condurre uno stile di vita sano, seguendo le comuni raccomandazioni circa
- mangiare più porzioni di frutta e verdura di stagione al giorno,
- avere un’alimentazione varia e regolare,
- bere almeno 8 bicchieri di acqua al giorno,
- fare attività fisica leggera e costante,
- allontanare ogni fonte di stress.
A cura della Dr.ssa Tiziana Bruno, medico chirurgo