Sindrome della X fragile: cause, sintomi, cura

Introduzione

La Sindrome della X fragile, anche nota come sindrome di Martin-Bell, è una patologia genetica ereditaria, che si trasmette cioè dai genitori ai figli.

È la causa più frequente di ritardo mentale dopo la Sindrome di Down e interessa circa un bimbo ogni 4000 ed una bimba ogni 8000; le bambine affette, peraltro, presentano in genere una compromissione intellettive meno grave rispetto ai maschietti.

I bambini malati presentano:

  • Ritardo mentale da lieve a grave: alcuni pazienti, infatti, possono avere capacità cognitive quasi normali, mentre altri manifestano un grave ritardo intellettivo.
  • Comportamenti simili all’autismo (iperattività, avversione al contatto fisico, comportamenti stereotipati).
  • Frequenti crisi epilettiche.
  • Talvolta caratteristiche fisiche peculiari (viso stretto e allungato, fronte e mandibola prominenti, orecchie grandi e situate più in basso rispetto alla media, nei maschi macrorchidismo, ossia testicoli ingrossati).

Nei pazienti con compromissione lieve delle capacità intellettive la malattia può rimanere misconosciuta fino all’età scolare o addirittura all’adolescenza; test molecolari svolti sul DNA, tuttavia, consentono di formulare la diagnosi anche in tutti i casi di ritardo mentale senza apparenti cause evidenti.

Le famiglie all’interno delle quali sia presente un soggetto affetto da questa Sindrome possono poi avvalersi di una consulenza genetica in grado di informarle sul rischio di incidenza della malattia.

Purtroppo non esiste una terapia per la sindrome della X fragile, ma una buona terapia di supporto (basata su logopedia, terapia occupazionale, fisioterapia) può migliorare notevolmente le condizioni dei pazienti.

 

Cause

La Sindrome della X fragile fu descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell, ma solo negli anni settanta furono meglio delineati gli aspetti ereditari di questo disturbo.

Nel 1991 fu isolato, da un ricercatore di nome Verkerk e dai suoi collaboratori, il gene colpito dalla mutazione: è stato denominato FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1) e si trova posizionato sul braccio lungo del cromosoma X, che che appare come rotto, da qui la definizione di “ X fragile”.

Il cromosoma X è uno dei due cromosomi umani che determinano il sesso, l’altro cromosoma sessuale è il cromosoma Y:

  • XX nelle femmine,
  • XY nei maschi.

Questa è la ragione per cui la malattia si presenta con gravità differenti nei due sessi; i maschi sono portatori di un unico gene FMR1, mentre le femmine ne possiedono due copie, quindi una probabilità maggiore di possedere almeno una delle due funzionante.

Più in particolare la Sindrome è causata dall’espansione di una ripetizione di triplette nucleotidiche (CGG) all’interno del gene FMR1, situato sul cromosoma X; quando il numero di queste ripetizioni supera le 200, si verifica una mutazione completa responsabile della Sindrome dell’X fragile.

Il gene FMR1 svolge nell’organismo una funzione “regolativa”, si occupa cioè di aiutare altri geni ad organizzare la propria attività, attraverso la produzione di una proteina FMRP (Fragile X Mental Retardation Protein).

Grazie alle interazioni di FMRP con le altre proteine e gli RNA messaggeri, si verificano importanti processi neuronali, come il trasporto dei messaggeri e la regolazione del processo di trasduzione che avviene nelle sinapsi (le strutture che consentono la comunicazione tra le cellule del tessuto nervoso).

Qualora si verifichi una mutazione del gene FMR1, si perde la capacità di produrre la proteina FMRP e la sua mancanza causa un malfunzionamento di altri geni; si verifica, così, l’insorgenza della Sindrome.

Nella popolazione generale, il numero di triplette ripetute, consente di stabilire 4 casistiche:

  • Normale (5-45 ripetizioni);
  • Intermedio (45-55 ripetizioni), ancora senza sintomi;
  • Premutazione (55-200 ripetizioni), situazione instabile, possibile comparsa dei sintomi e probabilità di trasmissione ai figli;
  • Mutazione piena (oltre 200 ripetizioni).

Si è osservato, inoltre, che durante la trasmissione per via materna della mutazione, nel corso delle generazioni, le ripetizioni di tipo intermedio e premutato tendono ad espandersi, aumentando di numero, fino ad arrivare, nel tempo, alla condizione di mutazione piena (la patologia, quindi, si aggrava di generazione in generazione).

Trasmissione

Il rischio di concepire un figlio con la sindrome dell’X-fragile dipende strettamente dalla condizione genetica dei genitori:

  • I papà con una premutazione
    • non possono trasmettere il cromosoma X premutato ai figli maschi, perché trasmettono loro esclusivamente il cromosoma Y ma non il cromosoma X;
    • possono passare il cromosoma premutato alle figlie femmine, ma di norma la premutazione non si trasforma in mutazione;
  • le mamme con una premutazione
    • hanno il 50% di probabilità di passare il cromosoma X sano sia ai figli maschi che alle figlie femmine,
    • il restante 50% è associato ad un’elevata probabilità di passare un cromosoma ormai mutato (numero di triplette superiore a 200); il rischio aumenta quanto più alto è il numero di triplette presenti nel cromosoma X della mamma (ecco perché la malattia tende a peggiorare nelle generazioni successive).

Sintomi

I sintomi attribuibili a questa patologia sono molto variabili, ma possono essere suddivisi in alcuni ambiti principali:

  • Ambito cognitivo
    • Disabilità intellettiva: il livello cognitivo sembra essere direttamente correlato al numero di sequenze ripetute CGG. Lo sviluppo intellettivo sembra ridursi con l’età e il calo maggiore avviene nell’epoca puberale.
    • Difficoltà di apprendimento: le difficoltà maggiori si presentano qualora gli individui affetti debbano svolgere attività che richiedono un ragionamento astratto, concetti numerici o l’utilizzo di memoria visiva e uditiva a breve termine, mentre sembrano meno svantaggiati qualora debbano svolgere compiti che prevedono l’apprendimento di informazioni verbali riferite a fatti concreti.
    • Ritardo nello sviluppo del linguaggio: variano da una completa assenza di linguaggio, fino a disturbi lievi nella comunicazione verbale. Quando presente, l’eloquio appare disordinato, caratterizzato da un ritmo veloce e fluttuante, con frequenti ripetizioni e confusioni e difficoltà nel mantenere l’attenzione su un singolo argomento.
    • Difficoltà di comunicazione: sono correlate ai disturbi nella forma del linguaggio, nonché nella sua elaborazione; infatti sono stati riscontrati anche problemi di articolazione dovuti alla particolare struttura del palato dei pazienti affetti.
    • Difficoltà a riorganizzare le informazioni e a reagire ad esse in modo efficace.
    • Difficoltà con abilità motorie fini: a causa dello scarso tono muscolare, i soggetti X fragile hanno particolari difficoltà nello svolgimento di attività che richiedono un fine controllo delle singole unità motorie (scrivere, ritagliare, mangiare, abbottonarsi i vestiti); sono dotati quindi di scarsa autonomia nello svolgimento delle azioni quotidiane.
  • Ambito comportamentale: dal punto di vista comportamentale i soggetti colpiti da X fragile sono spesso molto distraibili e impulsivi; per la loro capacità di attenzione limitata, tendono ad essere iperattivi. Si riscontrano inoltre:
    • Ansia e timidezza;
    • Difficoltà a mantenere il contatto visivo;
    • Comportamenti di tipo autistico;
    • Discorsi ripetitivi;
    • Aggressività;
    • Disagio ad essere toccati.
  • Ambito fisico: i pazienti affetti da X fragile presentano, inoltre, alcune peculiari caratteristiche fisiche, come:
    • Tono muscolare scarso;
    • Iperestensibilità delle giunture;
    • Viso stretto e allungato;
    • Fronte e mandibola prominenti;
    • Orecchie larghe e impiantate in basso;
    • Testicoli grandi nei maschi ( macrorchidismo);
    • Piedi piatti;
    • Otiti e sinusiti frequenti;
    • Prolasso della valvola mitrale.

Diagnosi

La diagnosi della X fragile avviene attraverso un prelievo di sangue che può essere eseguito in strutture specializzate presenti sul territorio nazionale.
Possono poi essere condotti esami molecolari sul DNA (principalmente attraverso PCR o tramite Southern blot), allo scopo di individuare e definire con accuratezza la presenza di espansioni abnormi della tripletta CGG che determinano la mutazione del gene FMR1.

Molte strutture, inoltre, offrono anche una consulenza genetica, attraverso il supporto di uno specialista che segue il soggetto affetto e i suoi genitori, spiegando in cosa consista la patologia e consigliando eventualmente quali altri membri della famiglia dovrebbero eseguire il test per verificare la presenza della mutazione.

La diagnosi prenatale viene proposta, secondo le attuali linee guida, a donne per le quali sia stato precedentemente accertato lo stato di portatrice di premutazione o mutazione completa di FMR1; può essere eseguita tramite procedure invasive, quali

  • amniocentesi (prelievo di liquido amniotico, eseguito tra la 15° e la 19° settimana di gestazione)
  • villocentesi (prelievo dei villi coriali, eseguito tra la 9° e la 12° settimana di gestazione).

Terapia

Purtroppo non esiste una terapia per la sindrome della X fragile, ma una buona terapia di supporto (basata su logopedia, terapia occupazionale, fisioterapia) può migliorare notevolmente le condizioni di vita di questi pazienti.

 

A cura della Dott.ssa Chiara Russo, medico chirurgo

 

Fonti e bibliografia

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Importante

Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

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