Sindrome di Zollinger-Ellison: cause, sintomi e cura

Introduzione

La sindrome di Zollinger-Ellison (ZES) è una malattia rara (0,5-2 casi ogni milione di persone) caratterizzata dalla presenza di tumori spesso maligni (60-90% dei casi) allo stomaco e, più precisamente, gastrinomi.

I gastrinomi si formano a partire dalle cellule G, localizzate in specifiche aree dello stomaco e responsabili dalla produzione di gastrina, un ormone peptidico che ha la funzione di regolare la secrezione gastrica grazie alla produzione di acido cloridrico ed enzimi digestivi; quando eccessiva la secrezione acida porta alla formazione di numerose ulcere peptiche spesso recidivanti, aggressive e solitamente resistenti alla terapia farmacologica, che si formano soprattutto a livello del duodeno, dell’intestino tenue, del pancreas, ma spesso (nel 25% dei casi) anche in sedi atipiche, ovvero stomaco, fegato, dotti biliari, ovaie, e persino nel cuore e nei polmoni.

La sindrome è classicamente rappresentata e riassunta da tre principali caratteristiche:

  • Ipersecrezione acida gastrica,
  • Sviluppo di ulcerazioni gastriche multiple,
  • Tumore delle cellule non-ß del pancreas o in altre sedi (il gastrinoma)

 

La sintomatologia prevede in genere la presenza di dolore addominale e diarrea, ma non è raro che si manifestino anche esofagite da reflusso, emorragie e perforazioni in quanto complicazioni dell’ipersecrezione di acido cloridrico.

La diagnosi richiede un primo esame clinico volto ad indagare la storia anamnestica e la sintomatologia riportata dal soggetto, per poi trovare conferma mediante diversi esami strumentali tra cui analisi del sangue, test con iniezioni di secretina (un ormone adibito alla riduzione dell’acidità dello stomaco), valutazione della cromogranina A per i tumori neuroendocrini.

Per quanto riguarda il trattamento la cura farmacologica è purtroppo spesso solo palliativa, in quanto si preferisce la rimozione del tumore tramite intervento chirurgico.

In assenza di metastasi la prognosi della malattia è comunque buona e il tasso di sopravvivenza a 10 anni è indicativamente pari a 90-100%.

Cause

Gli uomini di età compresa tra i 30 e i 50 anni sembrano essere i più colpiti dalla sindrome di Zollinger-Ellison; circa un paziente su 5 soffre anche di MEN1, un’alterazione genetica che causa l’insorgenza di tumori nell’ipofisi e nelle paratiroidi.

La causa esatta alla base dell’insorgenza della malattia è tuttora sconosciuta, mentre è chiara la sequenza di eventi responsabile di sintomi e complicazioni; la sindrome di Zollinger-Ellison è innescata dalla presenza di un gastrinoma, ovvero una neoplasia localizzata solitamente a livello del duodeno o del pancreas e che ha origine dalle cellule secernenti gastrina del sistema neuroendocrino. I gastrinomi rilasciano in modo incontrollato eccessive quantità di un ormone chiamato gastrina, la cui produzione è invece normalmente minima e mediata dall’assunzione di cibo. La gastrina stimola la la secrezione gastrica di acido cloridrico, muco, sali, acqua ed enzimi digestivi che permette la digestione.

Qualora le cellule G proliferino in maniera incontrollata, come nel caso di tumore, l’iperproduzione di gastrina si traduce in un’aumentata acidità gastrica responsabile delle lesioni caratteristiche della malattia.

Sintomi

La sintomatologia caratteristica della ZES è correlata all’eccessiva secrezione gastrica e comprende:

Complicazioni

La presentazione di ulcerazioni multiple, tipiche della sindrome di Zollinger-Ellison, può portare a complicazioni importanti quali:

Per quanto riguarda la presenza di neoplasie, invece, rappresenta un grave rischio per il soggetto l’eventuale diffusione di metastasi in altri distretti corporei, soprattutto quando si formino a livello del fegato: una grande percentuale dei pazienti (tra il 30% e il 50%) con gastrinoma presenta metastasi epatiche al momento della diagnosi.

In assenza di metastasi la prognosi della malattia è comunque buona e il tasso di sopravvivenza a 10 anni risulta del 90-100%.

Diagnosi

La diagnosi della sindrome di Zollinger-Ellison parte da un esame obiettivo sulla base della raccolta anamnestica della vita clinica del paziente e su una prima valutazione della sintomatologia riportata, che caratteristicamente comprende dolore addominale e frequente diarrea; la familiarità con la neoplasia endocrina multipla di tipo 1 potrebbe essere indicativa di un rischio d’insorgenza della sindrome in questione.

Successivamente, il medico effettuerà altre indagini di approfondimento diagnostico e per la diagnosi di conferma quali:

  • Esami ematici per la valutazione dei livelli di gastrina presenti nel sangue
  • Test della gastrinemia a digiuno: livelli superiori a 150 pg/ml sono indicatori della sindrome
  • Misurazione della cromogranina A per la valutazione della presenza dei tumori neuroendocrini
  • Test di stimolazione con secretina, ossia la misurazione della gastrinemia dopo un’iniezione di secretina
  • Esofagogastroduodenoscopia (EGDS)
  • Altri esami di imaging vengono effettuati per individuare la corretta localizzazione dei gastrinomi:

La diagnosi differenziale va condotta principalmente con:

Per quanto riguarda la diagnosi per la neoplasia endocrina multipla di tipo 1, spesso associata alla sindrome di Zollinger-Ellison, viene  invece utilizzato uno specifico test genetico tramite un normale prelievo di sangue. La diagnosi è possibile anche prima della nascita grazie ai test prenatali.

Cura

Il trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison prevede l’utilizzo di una terapia farmacologica, somministrata a dosi molto alte e per un periodo di tempo prolungato, a base di:

  • Inibitori di pompa protonica (omeprazolo, rabeprazolo, esomeprazolo, …), che inibiscono la secrezione degli acidi gastrici,
  • Antagonisti dei recettori H2, che bloccano il rilascio della secrezione acida (ad esempio ranitidina, famotidina).

Per i soggetti che non rispondano a queste cure farmacologiche è possibile optare per iniezioni sottocute di octreotide, una molecola che mima l’azione di un ormone nel ridurre la produzione di acidi gastrici.

Altre opzioni di trattamento più invasive prevedono:

  • Chemioterapia per il trattamento delle metastasi
  • Resezione chirurgica della massa tumorale in laparoscopia o in laparotomia

L’intervento chirurgico può essere attuato efficacemente solo quando sia presente un singolo gastrinoma, quando invece la situazione è più grave, caratterizzata da gastrinomi multipli e dalla presenza in comorbilità della MEN1, si possono valutare:

  • Resezione tramite operazione chirurgica del gastrinoma più grande
  • Embolizzazione, ossia l’interruzione dell’apporto di sangue alle cellule tumorali per causarne la morte.
  • Trattamento della neoplasia tramite chemioterapia o radioterapia.

Se le metastasi si fossero diffuse al fegato si può optare per il trapianto dell’organo, nonostante la complessità dell’operazione.

 

A cura del Dr. Enrico Varriale, medico chirurgo

 

Fonti e bibliografia

Hung, P. D., Schubert, M. L., & Mihas, A. A. (2003). Zollinger-Ellison syndrome. Current treatment options in gastroenterology, 6(2), 163-170.

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Importante

Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

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