Mutazione MTHFR, quando è preoccupante?

Valori Normali

Una mutazione genetica consiste in un cambiamento in una sequenza di DNA rispetto a quella prevista.

La variante più comune associata al gene MTHFR è la cosiddetta MTHFR C677T, sigla indicante che  nella posizione 677 del gene MTHFR, “C” sarebbe la base prevista, sostituita da “T” nella variante (rispettivamente Citosina e Timina).

Poiché ogni individuo possiede due copie del gene MTHFR, ereditate rispettivamente da padre e madre, le situazioni risultanti possono essere 3:

  • MTHFR 677 CC (due copie di C, una copia da ciascun genitore), la variante normale;
  • MTHFR 677 CT (una copia di C da un genitore, una copia di T dall’altro genitore), eterozigosi (una copia normale, una alterata);
  • MTHFR 677 TT (due copie di T, una copia da ciascun genitore), omozigosi (due copie alterate).

Semplificando molto il concetto, quindi, è possibile affermare che la condizione di eterozigosi rappresenta il risultato di un solo passo di distanza dalla situazione più comune, mentre la condizione di omozigosi se ne allontana ulteriormente.

Varianti genetiche come queste sono molto frequenti, tanto che negli Stati Uniti ci sono più persone con una o due copie della variante MTHFR C677T rispetto a quelle che possiedono la cosiddetta variante normale.

Un’altra variante del gene relativamente comune nella popolazione è la MTHFR A1298C, caratterizzata da una sostituzione della prevista Adenina con una Citosina; anche in questo caso è possibile individuare con lo stesso approccio condizioni di omozigosi ed eterozigosi. Si noti che in questo caso non si dispone di prove sufficienti ad affermare che questa variazione sia realmente meno efficace nella sua azione di conversione da omocisteina a metionina (vide infra).

Esistono ulteriori varianti del gene MTHFR estremamente rare, che possono o meno avere ripercussioni in termini di salute.

(Attenzione, gli intervalli di riferimento possono differire da un laboratorio all'altro, fare quindi riferimento a quelli presenti sul referto in caso di esami del sangue ed urina.)

Descrizione

I medici della Cleveland Clinic intitolano un articolo dedicato alla mutazione MTHFR “Un esame genetico di cui non hai bisogno“, e allora per quale motivo viene prescritto?

Si è deciso di introdurre questo argomento attraverso questo apparente paradosso per chiarire fin da subito di come l’esito di questo esame debba sempre essere valutato ed interpretato nell’insieme del contesto clinico della persona, perché la mera presenza di una mutazione non è di per sé considerata un pericolo. Per comprenderne le ragioni è tuttavia utile fare un passo indietro per offrire un contesto, questa volta teorico, al tipo di esame.

Un gene è una porzione di DNA, il codice genetico contenuto in ogni cellula dell’organismo, più in particolare una porzione che contiene le istruzioni per la sintesi di una proteina, come se fosse un intero capitolo autoconclusivo di un manuale di istruzioni. Più in particolare il gene MTHFR contiene le indicazioni per produrre un enzima chiamato metilentetraidrofolato reduttasi, coinvolto in una serie di reazioni chimiche con lo scopo di convertire l’amminoacido omocisteina in un diverso amminoacido, la metionina, utile alla sintesi di importanti proteine e altre molecole. Vale la pena rilevare fin d’ora di come anche i folati (ed in minor misura le vitamine B6 e B12) contribuiscano alla trasformazione.

Alcuni individui posseggono un gene MTHFR mutato rispetto a quella che viene considerata la forma più comune, come se alcune pagine delle istruzioni prevedessero passaggi di costruzioni leggermente differenti da quelle disponibili nelle cellule della maggior parte delle persone; qualora il risultato fosse un enzima meno efficace nella conversione da omocisteina a metionina, potremmo assistere ad un progressivo ed eccessivo accumulo di omocisteina nell’organismo, situazione che è stata correlata ad un aumento del rischio di sviluppare eventi cardiovascolari come ictus ed infarti, ma anche aborti nelle donne in età fertile.

Poiché a creare problemi è l’omocisteina in eccesso, e non un’eventuale mutazione genetica di per sé, risulta spesso più utile misurare direttamente la concentrazione dell’aminoacido:

  • se i valori sono alti si può intervenire in modo mirato,
  • se i valori sono normali, anche in presenza di una mutazione del gene MTHFR, non è necessaria alcuna terapia.

In altre parole sono i livelli circolanti di omocisteina a determinare l’eventuale necessità di cura, non i risultati del test genetico volto a caratterizzare MTHFR.

Per riprendere le parole del Dr. Charis Eng, medico della Cleveland Clinic autore dell’articolo citato in apertura, spero sia ora più chiaro che “solo perché possiamo testare qualcosa non significa sempre che dovremmo farlo.”

Fatta questa importante premessa è comunque possibile individuare alcune condizioni in cui possa essere utile una valutazione genetica.

Interpretazione

La scoperta della presenza di una variante del gene MTHFR può contribuire a chiarire l’origine di eventi trombotici come la trombosi venosa profonda, soprattutto in soggetti apparentemente privi di fattori di rischio, ma è importante ribadire che anche in presenza di 2 mutazioni MTHFR (identiche, ovvero in omozigosi, od anche miste, ad esempio una mutazione C677T ed una A1298C) non è scontato che si osservino nel paziente livelli elevati di omocisteina, perché questa viene influenzata anche da altri fattori, come ad esempio la quantità di folati e complessi di vitamina B assunti quotidianamente con la dieta o mediante integrazione.

Soggetti in cui vengano diagnosticate varianti comuni di MTHFR possono avere livelli normali o elevati di omocisteina (tanto nel sangue quanto nelle urine, di conseguenza) ma la correlazione tra queste mutazioni genetiche ed il loro impatto come fattore di rischio per una serie di condizioni di salute è tuttora oggetto di ricerca, in merito ad aspetti quali:

  • Se è un fattore di rischio, quanto impatta realmente nella pratica clinica?
  • Si tratta di una correlazione che nasconde un rapporto di causa-effetto (la presenza di valori di omocisteina elevati contribuisce direttamente ad innescare una trombosi, oppure è solo un altro effetto di una causa comune ancora da chiarire?)

In altre parole osservare livelli elevati di omocisteina è spesso associata ad un aumento del rischio cardiovascolare, ma:

  • non è detto che la causa dell’aumento sia la presenza di una variazione genetica,
  • non è detto che tra valori elevati di omocisteina e rischio ci sia un legame diretto di causa-effetto.

Una condizione invece ampiamente riconosciuta per essere associata alle varianti MTHFR comuni sono i  cosiddetti difetti del tubo neurale che si sviluppano durante la gravidanza: si stima che le donne con due varianti del gene C677T (omozigosi) abbiano il doppio delle probabilità di avere un figlio affetto rispetto alla popolazione generale, ma poiché i difetti del tubo neurale sono rari in senso assoluto il rischio effettivo rimane ancora di molto inferiore all’1%.

Fattori che influenzano l'esame

Sulla valutazione genetica di per sé, a meno di errori di laboratorio, non ci sono fattori in grado di influire sull’esito, che per definizione non potrà cambiare nell’arco della vita (il codice genetico è da questo punto di vista, immutabile).

Valori molto elevati di omocisteina tuttavia raramente sono spiegati dalla sola presenza di una mutazione genetica del gene MTHFR, anche se in omozigosi, ma richiedono un’attenta valutazione di altri aspetti  in grado di influire, quali

Quando viene richiesto l'esame

La ricerca di tale mutazione non ha alcuna utilità come esame di screening effettuato sulla popolazione generale; può invece trovare applicazione in soggetti che abbiano sviluppato uno o più episodi di trombosi non chiaramente riconducibile ad altra causa, oppure più in generale

  • Evento trombotico e/o malattie cardiovascolari in giovane età;
  • Tromboembolismo venoso ripetuto/recidivante od in in sedi non usuali, come le trombosi venose cerebrali o splancniche;
  • Familiari di primo grado di soggetti portatori di mutazione di MTHFR
  • Iperomocisteinemia non riconducile ad altra causa (con tutti i limiti delle valutazioni fatte in apertura).

L’esame viene tipicamente richiesto insieme ad una serie più ampia che prevede anche, tra gli altri, il fattore V Leiden ed ovviamente l’omocisteina.

Gravidanza

Poichè Alcuni studi hanno correlato la presenza in donne in età fertile di omozigosi per la variante C677T con un rischio maggiore di concepire un figlio affetto da un difetto del tubo neurale come la spina bifida; l’esame viene quindi prescritto (spesso in associazione ad altri esami) a donne con storia di aborti ricorrenti, o che in gravidanza (corrente o passata) presentino

Preparazione richiesta

Per sottoporsi all’esame, che consiste in un normale prelievo di sangue da una vena del braccio, non è richiesta alcuna preparazione né digiuno.

Altre informazioni

Come abbassare la quantità di omocisteina nel sangue?

A prescindere dalle cause, è possibile abbassare le quantità circolanti di omocisteina nel sangue mediante l’assunzione di integratori di folati (in genere in forma di acido folico) ed in minor misura di vitamine del gruppo B (B6 e B12), insieme ad un cambiamento dello stile di vita, che preveda:

  • Dieta ricca di frutta e verdura, in particolare di ortaggi consumati crudi contenenti folati, come ad esempio verdure a foglia verde (lattuga, spinaci, broccoli); anche i legumi e le uova ne rappresentano fonti importanti.
  • Attività fisica (fonte)
  • Abolizione del fumo

e più in generale tutte le abitudini considerate in grado di ridurre il rischio cardiovascolare.

Articoli ed approfondimenti

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Importante

Revisione a cura del Dott. Roberto Gindro (fonti principali utilizzate per le analisi http://labtestsonline.org/ e Manual Of Laboratory And Diagnostic Tests, Ed. McGraw-Hill).

Le informazioni contenute in questo sito non devono in alcun modo sostituire il rapporto medico-paziente; si raccomanda di chiedere il parere del proprio dottore prima di mettere in pratica qualsiasi consiglio od indicazione riportata.


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